结晶和沉淀

结晶是指原子或分子按一定次序排列形成坚硬晶体结构的过程，能最大限度降低其能态。最小的晶格结构被称为晶胞，其可接受原子或分子来构成宏观晶体。在结晶过程中，原子和晶胞以明确定义的角度结合，以形成具有光滑表面和刻面特性的晶体形状。

结晶可自然生成，也可以作为制药和化学工业中的分离和纯化步骤，工业应用广泛。

结晶涉及我们日常生活的方方面面，从食品和药品到推动社区运作的燃料。

• 绝大多数农用化学品和药品在其开发和生产过程中都会经过许多结晶步骤。
• 食品行业将乳糖和赖氨酸等原料作为晶体提供给人类和动物。
• 石化行业的一个主要安全问题是深海管道中不需要的气体水合物结晶。

因此，全球许多行业的科学家和工程师都需要了解、优化和控制每日的结晶过程。结晶过程高效、节约成本，可确保产品高质量和安全生产。

产品质量。结晶对于产品质量非常重要，因为它会影响颗粒大小、纯度和产品产量。例如，制药行业需要严格控制活性药物成分 (API) 的结晶，满足所需的产品规格。

过程质量。结晶还会影响过程质量，如干燥、流动性和可扩展性。例如，API结晶过程宽大的颗粒粒径分布会导致过滤缓慢、干燥效率低下，整个生产过程会出现瓶颈。

当晶体有许多重要属性时，其中晶体尺寸分布可能会对最终产品的质量和性能（以及后续过程流程）产生最大的影响。晶体尺寸和形状直接影响结晶器下游的关键步骤，其过滤和干燥性能极易受到这些重要属性变化的影响。同样地，最终晶体尺寸也可直接影响最终产品的质量。在药物化合物中，生物利用率和效率通常与颗粒粒径相关，通常采用较小的颗粒，因为其具有较好的溶解度和溶出度特性。

可通过精心选择正确的结晶条件及过程参数，优化并控制晶体尺寸分布。了解过程参数如何影响关键转换（如成核、生长和破损等）有助于科学家开发及制造具有所需属性的晶体并有效地投入市场。

选择结晶产品的方法会有较大差异性，取决于若干因素，但结晶有六个常见步骤。科学家利用溶解度曲线，创建了开发所需结晶过程需要的框架。溶解度曲线绘制了温度与溶解度的关系，可以确定结晶过程的因素。一个因素是选择合适的溶剂用于结晶过程的第1步。

合适的溶剂很重要，因为结晶通常是通过降低饱和起始溶液中的产物溶解度来实现。选择溶剂时，需要考虑的一些因素包括：

• 溶解度：可溶解的溶质质量
• 安全性和环境影响：处理溶剂的可行性
• 处置费用：如何处置溶剂？

除了溶剂，温度也是确定是否发生结晶的重要因素。在给定温度下，可溶解在溶剂中的溶质质量最大。达到该温度时，溶液饱和，可从热溶液中过滤掉不溶性杂质

结晶通常是通过这四种方法中的一种或几种相结合来降低溶质在溶液中的溶解度实现。溶解度降低时，溶液变得过饱和。过饱和度是结晶成核和生长的驱动力。这是结晶至关重要的步骤，因为它决定了晶体产物的尺寸分布和相位等因素。结晶方法的选择取决于用于结晶的设备、结晶过程的目的以及溶质在所选溶剂中的溶解度和稳定性。

• 冷却结晶：溶质在高温条件下溶解，如果控制冷却速度，大量溶质就会结晶。
• 添加反溶剂：以受控的方式向溶液中添加反溶剂，会降低溶液的溶解度，并增加结晶所需的过饱和度。
• 蒸发：溶解度与温度或溶剂组成无关时，需要进行蒸发结晶。将高可溶性溶液加热到沸点，然后通过蒸发去除溶剂，就会结晶。蒸发速率确定最终产物的属性。
• 反应（沉淀）：通过酸/碱中和等化学反应的产物，可通过反应或沉淀来结晶。

随着溶解度降低，达到晶体成核点，然后继续生长。晶体成核点称为介稳极限。过度饱和是指在给定温度下实际浓度与溶质浓度之间的差值。产物结晶时，会形成高纯度产物晶体，杂质则留在溶液中。晶种加入策略等过程参数可用于控制过饱和度、提高批次一致性和优化形成的产物。

根据溶解度，执行一种或多种结晶方法（冷却、抗溶剂、蒸发、反应结晶），达到高收率。为了设计高效的结晶过程，需要控制过饱和度，了解晶体经历的颗粒机理。

大多数结晶过程需要的产物是固体、纯化颗粒。晶体需要通过过滤与母液分离。为获得产物，需要高效的过滤过程：

• 要进行过滤的晶体悬浮液
• 使用真空阱或压力作为驱动力
• 滤纸、多孔板和干净的烧瓶等过滤设备

最后，通过空气或真空方法干燥纯化的晶体产物。所使用的方法取决于溶剂类型以及API的热稳定性和机械稳定性等因素。

颗粒粒径和粒数以及化学成分为重要表征，可保证成功开发、传输和操作适用于众多行业的流程。

质量控制实验室可使用传统离线颗粒粒径分析仪准确测量颗粒属性，但必须小心制备样品，以获取一致性测量结果。采样和分析之间出现的时间延迟以及可能发生的颗粒变化，使得传统颗粒粒径分析方法难以实现过程优化和改进。

过程中测量仪器可直接在过程中实时跟踪颗粒粒径、粒数以及成分变化情况。了解从流程开始到结束时整个过程中的颗粒变化情况，然后对比颗粒变化与过程参数，以便科研人员深入了解颗粒系统。这有助于形成适用的颗粒，以及使用基于证据的方法监测要优化的过程，并排查生产过程中的故障。

过程中颗粒测量可提供颗粒在过程中的实际自然变化相关信息，弥补了传统颗粒粒径分析的不足之处。如果质量控制实验室发现存在规格偏差，则过程中颗粒测量可进行根本原因分析。同样，过程中颗粒测量可预测过程偏离规范的情况，并确定何时应当采集过程样品，以进行离线分析和质量验证。通过结合使用过程中颗粒测量（用于了解、优化和排查流程故障）和传统颗粒粒径分析（用于质量控制），科研人员可在更短时间内以更低成本开发出更为优质的颗粒工艺。

在此例中，使用粒度分析仪时，批次结束时的冷却速率会引起二次成核，从而形成许多细颗粒。冷却速率增加会产生更快的过饱和度，被成核而非生长所消耗。为确保实现所需的晶体尺寸分布规格，严格控制降温速率是非常关键的。

冰的晶体尺寸分布对于冰激凌的味道和粘稠度而言至关重要，小于50 μm的晶体优于大于100 μm的晶体。对于农用化学品而言，确保待喷雾的颗粒足够小却不会阻碍喷嘴，并且足够大却不会漂移至邻近区域至关重要。

尽管控制晶体尺寸分布通常是一大挑战，仍有机会了解结晶过程，以便提供最佳尺寸、收率和形状分布，这将确保具有最高质量的符合成本效益的过程。

将过程条件叠加在原位颗粒分析上，科学家就可以轻松了解过程参数如何影响浓度、粒径、形状和结晶形式，更快做出更好的决策，消除过程风险并解决问题。

温度、搅拌和加样速率等过程参数会直接影响颗粒系统的产品和过程质量。EasyMax、 OptiMax、RC1和RX-10确保精确控制和记录过程条件，实现真正的颗粒工程。

• 无论是您预编程配方步骤（如温度或加样斜率），还是在过程中进行校正，都将记录所有过程数据
• 过程分析技术 (PAT) 工具（例如ReactIR、ReactRaman、EasyViewer和/或ParticleTrack）提供的信息可以覆盖过程参数趋势，以便快速和轻松了解颗粒机理
• 精确执行可使化学家和工程师放心地运行无人值守的过程

粒度、形状和浓度是结晶过程中每个阶段或规模的关键信息，因此成为关键质量属性 (CQA)。粒度分析仪快速显示和量化颗粒和关键颗粒机理，以成功进行结晶过程开发。

• 始终记录颗粒特性和颗粒机理，以便检查和分析，即便科学家无法在实验室中也是如此。
• 自动化反应器与ParticleTrack和EasyViewer之间的互操作性可使科学家为受粒度或计数控制的冷却或反溶剂加样速率建立反馈控制环，以最大程度地减少多余颗粒群（例如过量细颗粒）。
• 直观的“开始实验向导”可方便每一位科学家快速采集高质量的颗粒数据

溶液浓度、过饱和度和晶形（多晶型物）通常是有关联的，并在很大程度上决定着结晶过程开发的成功与否。

ReactIR与ReactRaman可以系统分析溶液与颗粒成分，确保始终达到所需的过程终点。

• 对溶液成分和颗粒晶胞配置进行实时分析、记录和显示。
• 光谱PAT工具（例如ReactIR和ReactRaman）与自动反应器相结合，可使科学家将过饱和度作为控制参数；结晶过程以恒定的过饱和度运行，以实现更均匀的粒度分布。
• 内置的一键式分析功能可自动查找和显示有意义和易于理解的化学与结构信息，以便于快速作出循证决定。

控制结晶对于实现关键质量属性至关重要，很多相互作用因的素会影响结晶度、晶体尺寸、颗粒尺寸分布、多态性等。Dynochem建模有助于揭示结晶背后的科学原理，为结晶过程开发容易理解的实用设计空间。Dynochem使用原位分析测量的数据，以关键变量的温度、晶种加入量和冷却速率等某个因素，模拟溶解度/过饱和度曲线。与用于引发结晶的方法相关的变量（蒸馏和反溶剂添加）可以快速建模，用来确定各个方面，例如权衡冷却曲线对产物纯度和收率之间的影响。扩大结晶（或为了故障排除而缩小结晶）时，可以利用Dynochem了解和优化物理化学变量，包括混合、搅拌速度、热传递及其对结晶的影响。Dynochem建模可快速确定适当的过程条件，确保结晶得到有效控制，可在各种规模下重现。    

查阅以下结晶出版物：

• Szilágyi, B., Eren, A., Quon, J. L., Papageorgiou, C. D., & Nagy, Z. K. (2022). Monitoring and digital design of the cooling crystallization of a high-aspect ratio anticancer drug using a two-dimensional population balance model. Chemical Engineering Science, 257, 117700. https://doi.org/10.1016/j.ces.2022.117700
• Salami, H., Harris, P. R., Yu, D. C., Bommarius, A. S., Rousseau, R. W., & Grover, M. A. (2022). Periodic wet milling as a solution to size-based separation of crystal products from biocatalyst for continuous reactive crystallization. Chemical Engineering Research and Design, 177, 473–483. https://doi.org/10.1016/j.cherd.2021.11.007
• Yang, L., Zhang, Y., Liu, P., Wang, C., Qu, Y., Cheng, J., & Yang, C. (2022). Kinetics and population balance modeling of antisolvent crystallization of polymorphic indomethacin. Chemical Engineering Journal, 428, 132591. https://doi.org/10.1016/j.cej.2021.132591
• Salami, H., McDonald, M. A., Bommarius, A. S., Rousseau, R. W., & Grover, M. A. (2021). In Situ Imaging Combined with Deep Learning for Crystallization Process Monitoring: Application to Cephalexin Production. Organic Process Research & Development, 25(7), 1670–1679. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00136
• Sato, Y., Liu, J., Kukor, A. J., Culhane, J. C., Tucker, J. L., Kucera, D. J., Cochran, B. M., & Hein, J. E. (2021). Real-Time Monitoring of Solid–Liquid Slurries: Optimized Synthesis of Tetrabenazine. The Journal of Organic Chemistry, 86(20), 14069–14078. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01098
• Sirota, E., Kwok, T., Varsolona, R. J., Whittaker, A., Andreani, T., Quirie, S., Margelefsky, E., & Lamberto, D. J. (2021). Crystallization Process Development for the Final Step of the Biocatalytic Synthesis of Islatravir: Comprehensive Crystal Engineering for a Low-Dose Drug. Organic Process Research & Development, 25(2), 308–317. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00520
• Zhao, X., Webb, N. J., Muehlfeld, M. P., Stottlemyer, A. L., & Russell, M. W. (2021). Application of a Semiautomated Crystallizer to Study Oiling-Out and Agglomeration Events—A Case Study in Industrial Crystallization Optimization. Organic Process Research & Development, 25(3), 564–575. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00494
• Ostergaard, I., de Diego, H. L., Qu, H., & Nagy, Z. K. (2020). Risk-Based Operation of a Continuous Mixed-Suspension-Mixed-Product-Removal Antisolvent Crystallization Process for Polymorphic Control. Organic Process Research & Development, 24(12), 2840–2852. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00368
• Zhang, D., Liu, L., Xu, S., Du, S., Dong, W., & Gong, J. (2018). Optimization of cooling strategy and seeding by FBRM analysis of batch crystallization. Journal of Crystal Growth, 486, 1–9. https://doi.org/10.1016/j.jcrysgro.2017.12.046
• Jiang, M., Zhu, X., Molaro, M. C., Rasche, M. L., Zhang, H., Chadwick, K., Raimondo, D. M., Kim, K. K. K., Zhou, L., Zhu, Z., Wong, M. H., O’Grady, D., Hebrault, D., Tedesco, J., & Braatz, R. D. (2014). Modification of Crystal Shape through Deep Temperature Cycling. Industrial & Engineering Chemistry Research, 53(13), 5325–5336. https://doi.org/10.1021/ie400859d
• Kitamura, M. (2009). Strategy for control of crystallization of polymorphs. CrystEngComm, 11(6), 949. https://doi.org/10.1039/b809332f
• Chew, J. W., Chow, P. S., & Tan, R. B. H. (2007). Automated In-line Technique Using FBRM to Achieve Consistent Product Quality in Cooling Crystallization. Crystal Growth & Design, 7(8), 1416–1422. https://doi.org/10.1021/cg060822t
• Paul, E. L., Tung, H. H., & Midler, M. (2005). Organic crystallization processes. Powder Technology, 150(2), 133–143. https://doi.org/10.1016/j.powtec.2004.11.040
• Brunsteiner, M., Jones, A. G., Pratola, F., Price, S. L., & Simons, S. J. R. (2004). Toward a Molecular Understanding of Crystal Agglomeration. Crystal Growth & Design, 5(1), 3–16. https://doi.org/10.1021/cg049837m
• Jackson, K. (1984). Crystal growth kinetics. Materials Science and Engineering, 65(1), 7–13. https://doi.org/10.1016/0025-5416(84)90194-0
• Fasoli, U., & Conti, R. (1973). Crystal breakage in a mixed suspension crystallizer. Kristall Und Technik, 8(8), 931–946. https://doi.org/10.1002/crat.19730080806
• Nývlt, J. (1968). Kinetics of nucleation in solutions. Journal of Crystal Growth, 3–4, 377–383. https://doi.org/10.1016/0022-0248(68)90179-6