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Página Inicial Aplicação Autoquímica Desenvolvimento de Processos Químicos e Aumento de Escala

Desenvolvimento de Processos Químicos e Aumento de Escala

Criação de Processos Seguros e Eficientes do Laboratório à Planta

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recipientes de reator para desenvolvimento de processos químicos

O que é Desenvolvimento de Processos Químicos e Aumento de Escala?​

O desenvolvimento de processos químicos é focado no desenvolvimento, aumento de escala e otimização de uma rota sintética química, levando a um processo de fabricação química seguro, reproduzível e econômico. Os estágios iniciais após a identificação de uma molécula-alvo são baseados em laboratório.

Os químicos se concentram em reconhecer rotas (por exemplo, investigando a melhor abordagem sintética) e definir o espaço de design do processo (por exemplo, estabelecendo condições do processo que garantam resultados consistentes e desejáveis). Os estágios posteriores se concentram no aumento de escala de um produto de alta qualidade e visam produzir quantidades maiores da molécula para fins adicionais (por exemplo, estudos clínicos ou testes químicos).​

As atividades envolvidas no desenvolvimento de processos químicos e no aumento de escala são focadas no entendimento e no controle do processo com a meta de apoiar os objetivos de qualidade by design (QbD). As variáveis de processo que afetam os atributos essenciais de qualidade e o rendimento do produto são bem definidas, medidas e entendidas. Uma abordagem de projeto de experimentos (DoE) e tecnologia analítica de processos (PAT) é frequentemente usada para ajudar a atingir essas metas. O DoE ajuda a triar e identificar valores ideais dentro do espaço de reação, enquanto a PAT fornece uma forma de monitoramento contínuo ao longo de todo o processo de desenvolvimento químico. 

Os esforços de aumento de escala abrangem uma série de atividades envolvidas na transição do laboratório à planta, incluindo a investigação de riscos potenciais do processo, entendimento da cinética e da termodinâmica da reação, identificação e caracterização de impurezas, estudos de mistura e transferência de massa, transferência de calor e estudos de remoção, bem como cristalização e controle de polimorfos. 

Por que o Desenvolvimento de Processos Químicos é Importante?

O desenvolvimento de processos químicos é importante porque é o meio pelo qual uma rota sintética é transformada em um processo químico seguro, sustentável, robusto e econômico, gerando um produto de alta qualidade. As atividades envolvidas abrangem quase todo o ciclo de vida de um produto.​

​Na fase de descoberta, os cientistas sintetizam uma pequena quantidade de um composto-alvo. Se os estudos preliminares parecerem promissores, serão necessárias quantidades maiores do composto. À medida que a molécula passa para o desenvolvimento, os cientistas geralmente observam que a rota de descoberta não é a melhor escolha para a produção em larga escala devido aos desafios relacionados à escala. Por exemplo, a rota de descoberta pode exigir reagentes caros, apresentar condições operacionais desafiadoras ou criar riscos potenciais à segurança quando realizada em volumes maiores. Os químicos de processo começarão a trabalhar no desenvolvimento de uma rota sintética que atinja os objetivos de quantidade, qualidade, segurança, robustez e custo exigidos para uma escala maior.

Depois que a melhor rota é selecionada, o foco é otimizar e aumentar a escala da rota. O trabalho começará na simplificação (por exemplo, as etapas podem ser combinadas, identificando um catalisador que permita que a reação seja realizada em condições mais brandas etc.). As variáveis dependentes da escala, como taxas de dosagem, mistura e transferência de massa, são investigadas. Há um esforço conjunto para entender os limites do processo e criar um espaço de design efetivo para o processo. Parte da definição dos limites do processo é investigar possíveis riscos à segurança e garantir que os exotérmicos gerados pela reação em escala sejam entendidos e efetivamente controlados. Como um elemento em uma estratégia efetiva de Qualidade by Design (QbD), os métodos on-line de tecnologia analítica de processos (PAT) serão desenvolvidos e implantados para garantir a qualidade do produto por meio da reprodutibilidade e da estabilidade do processo. 

informativo técnico de riscos do aumento de temperatura

Informativo Técnico Gratuito: Riscos do Aumento de Temperatura

No desenvolvimento de processos químicos e no aumento de escala, entender a mudança de temperatura e o calor associado que é acumulado por uma reação é essencial para entender a segurança do processo. Este informativo técnico discute como avaliar as implicações de regimes de temperatura variável nas reações químicas. Exemplos do laboratório e da planta piloto são usados para responder às seguintes perguntas:

  1. Por que ocorre a acumulação térmica?
  2. Quando ocorre a acumulação térmica?
  3. É importante considerar a acumulação e a sua dimensão?
  4. Qual é o impacto de um cálculo incorreto de acumulação?

 

Quais são os Desafios e Metas do Desenvolvimento de Processos Químicos?

O desenvolvimento químico e o aumento de escala dos processos representam muitos desafios para os pesquisadores e abrangem uma variedade de tópicos, incluindo: 

Tecnologias de Desenvolvimento de Processos Químicos

Estações de Trabalho de Síntese Automatizada com Análise da Reação em Tempo Real

instrumentos de laboratório de desenvolvimento de processos químicos
  1. Espectrômetro In Situ Raman — análise in situ de reações multifásicas, polimorfos
  2. Espectrômetro In Situ FTIR — cinética, mecanismos e vias de reação in-situ
  3. Analisador de Tamanho de Partículas PVM — geração de imagens em linha e análise da formação e crescimento de partículas
  4. Analisador de Tamanho de Partículas FBRM — análise do tamanho de partículas em linha com a tecnologia FBRM®
  5. Reator Automatizado de Síntese Química — execução e documentação precisas e automatizadas das condições do processo
  6. Sistema de Amostragem da Reação — amostragem automatizada e representativa
  7. Software de Desenvolvimento do Processo, Modelagem e Simulação — software para análise e controle de dados e modelagem e simulação
consultoria em engenharia de processo e aumento de escala

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Exemplos por Setor

Aplicações no Setor da Tecnologia de Desenvolvimento de Processos Químicos

Uma Reação à Base de Cloreto de Sulfurila de Fluxo Contínuo Fornece Maior Seletividade e Segurança do Processo​

O EasyMax HFCal Mede a Liberação de Calor e Ajuda na Otimização de Lotes

de Souza, J. M., Berton, M., Snead, D. R., & McQuade, D. T. (2020). A Continuous Flow Sulfuryl Chloride-Based Reaction—Synthesis of a Key Intermediate in a New Route toward Emtricitabine and Lamivudine. Organic Process Research & Development, 24(10), 2271–2280. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00146

Os autores discutem o desenvolvimento de uma abordagem de fluxo contínuo para sintetizar um intermediário-chave no núcleo de oxatiolano usado para fabricar os antirretrovirais Entricitabina e Lamivudina. O intermediário é formado usando uma sequência de duas etapas: o cloreto de sulfurila reage com um tioglicolato de mentila para produzir um composto de cloreto de sulfenila que é então aprisionado pelo acetato de vinila e adicionalmente clorinado. O aumento de escala do lote revelou que a sequência apresentava um forte exotérmico e que as condições de reação causavam um efeito significativo no rendimento da reação, na formação do subproduto e na pureza do produto. Por exemplo, níveis excessivos de um subproduto dicloroacetato se formaram quando a temperatura, a mistura e o tempo de residência não foram controlados precisamente. A implementação de uma abordagem defluxo contínuo permitiu maior controle da temperatura e da taxa de mistura, resultando em seletividade e segurança aprimoradas do aumento de escala. ​

A calorimetria do fluxo de calor cumpriu uma função importante na decisão de buscar uma abordagem de fluxo contínuo. Um sistema EasyMax HFCal foi usado para medir o calor liberado durante a escala de lote como 242 kJ/mol durante a etapa de cloreto de sulfenila e 438 kJ/mol durante a etapa de adição de acetato de vinila. A partir disso, os autores previram aumentos de temperatura adiabática de 102–133 °C e de 138–207 °C, respectivamente. Continuar com uma abordagem de lote, na presença de exotérmicos tão fortes, exigiria o desenvolvimento de equipamentos/condições de processo desafiadores, como uma estratégia de resfriamento do reator ativo, alteração da taxa de dosagem de reagente etc. 

Planta Piloto de Fabricação Contínua Integrada

​FTIR In Situ, FBRM, NIR e Raman Usados como PAT  ​

Testa, C. J., Hu, C., Shvedova, K., Wu, W., Sayin, R., Casati, F., Halkude, B. S., Hermant, P., Shen, D. E., Ramnath, A., Su, Q., Born, S. C., Takizawa, B., Chattopadhyay, S., O’Connor, T. F., Yang, X., Ramanujam, S., & Mascia, S. (2020). Design and Commercialization of an End-to-End Continuous Pharmaceutical Production Process: A Pilot Plant Case Study. Organic Process Research & Development, 24(12), 2874–2889. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00383

A fabricação contínua integrada (ICM) conquistou interesse como uma forma de combater os desafios impostos pelo processamento em lote tradicional na indústria farmacêutica (por exemplo, técnicas de fabricação ineficientes, problemas de controle de qualidade e vulnerabilidades da cadeia de suprimentos). Este artigo relata o desenvolvimento e a operação de uma planta piloto de fabricação contínua integrada (ICM) de ponta a ponta para a produção simplificada de princípios ativos farmacêuticos (APIs) de pequenas moléculas e comprimidos de um medicamento genérico comercializado. A planta realiza operações unitárias em seis áreas principais de processamento: alimentação, dissolução e desvio de clarificação; cristalização reativa; filtração e ressuspensão; secagem; moldagem por extrusão-revestimento e recuperação de solvente. ​

A tecnologia analítica de processos (PAT) foi usada para auxiliar no funcionamento do sistema e aderir a uma estratégia de design baseada em QbD.Os sensores in situ ParticleTrack FBRM e ReactIR 15 foram usados no cristalizador reativo para medir a distribuição do comprimento da corda e determinar a concentração do reagente e o rendimento da reação. A PAT também foi usada na unidade de ressuspensão para determinar a distribuição do comprimento da corda dos cristais API e o teor de reagente/solvente na pasta ressuspensa. Os métodos in situ NIR e raman foram usados para medir solventes residuais, uniformidade de teor do API no polímero fundido e a forma/cristalinidade do cristal.  

Sistema de Cristalização Contínua, Fresagem e Recozimento

Reatores Automatizados e Sensores PAT In Situ Ajudam a Fornecer Distribuição Direcionada do Tamanho do Cristal

Meng, W., Sirota, E., Feng, H., McMullen, J. P., Codan, L., & Cote, A. S. (2020). Effective Control of Crystal Size via an Integrated Crystallization, Wet Milling, and Annealing Recirculation System. Organic Process Research & Development, 24(11), 2639–2650. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00307

Os autores relatam o desenvolvimento de um novo sistema contínuo projetado para produzir um produto de API com uma distribuição de tamanho-alvo de cristal. O sistema integra as funções de cristalização, moagem úmida e recozimento, resultando em um processo contínuo e estreitando efetivamente a distribuição do tamanho do cristal. A PAT foi integrada ao cristalizador e aos recipientes de recozimento para dar suporte ao sistema e aos objetivos de QbD relacionados. O ReactIR com um sensor ATR-FTIR foi usado em ambos os recipientes para monitorar a concentração da fase líquida e fornecer informações sobre o estado da supersaturação. Os sensores de FBRM ParticleTrack foram usados em ambos os recipientes para fornecer informações sobre a nucleação e o crescimento do cristal e para controlar a nucleação em apoio à obtenção do tamanho-alvo do cristal. Um reator de laboratório automatizado OptiMax foi usado como cristalizador e o recipiente de recozimento foi controlado por um sistema de automação de reator encamisado RX-10 para gerenciar a temperatura e a taxa de agitação. ​

As descobertas do artigo mostram que a seleção cuidadosa da configuração do moinho e da velocidade de moagem auxilia na modificação do tamanho do cristal, mantendo ao mesmo tempo a uniformidade do tamanho. Elas também demonstram a importância de encontrar a temperatura ideal de recozimento para estreitar a distribuição de tamanhos. Os perfis de dessupersaturação obtidos via ReactIR mostraram que sólidos adicionais foram dissolvidos após a elevação da temperatura da pasta e que o aumento da velocidade de moagem produziu partículas menores, facilitando assim a dessupersaturação. ​

Segurança do Processo na Indústria Farmacêutica

Processos e Técnicas de Avaliação de Perigos Térmicos e da Reação

Allian, A. D., Shah, N. P., Ferretti, A. C., Brown, D. B., Kolis, S. P., & Sperry, J. B. (2020). Process Safety in the Pharmaceutical Industry—Part I: Thermal and Reaction Hazard Evaluation Processes and Techniques. Organic Process Research & Development, 24(11), 2529–2548. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00226

Este artigo relata os resultados de uma pesquisa detalhada, realizada com várias empresas farmacêuticas dentro do International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development (IQ), a fim de promover a colaboração e o entendimento dos procedimentos e avaliações das empresas participantes em relação à segurança do processo.​

​Os resultados apresentados resumem as questões gerais em relação às diferentes ferramentas usadas para avaliar os perigos térmicos e assuntos de pessoal e a transferência de tecnologia dos dados/informações de segurança do processo entre todos os estágios do desenvolvimento de processos químicos. Além disso, o artigo fornece informações sobre como as diferentes estratégias de avaliação são empregadas nos diferentes estágios do desenvolvimento (por exemplo, fase inicial, intermediária e tardia).

Citações e Referências

Desenvolvimento de Processos Químicos e Aumento de Escala em Publicações em Revistas

  • Yerdelen, S., Yang, Y., Quon, J. L., Papageorgiou, C. D., Mitchell, C., Houson, I., Sefcik, J., Ter Horst, J. H., Florence, A. J., & Brown, C. J. (2023). Machine Learning-Derived Correlations for Scale-Up and Technology Transfer of Primary Nucleation Kinetics. Crystal Growth & Design, 23(2), 681–693. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.2c00192
  • De Oliveira, R. M. S. (1 de junho de 2022). Process development to prepare sensitive active pharmaceutical ingredients enabled by flow chemistry and modeling. https://repositorio.ul.pt/handle/10451/54901
  • Fava, E., Karlsson, S., & Jones, M. L. (2022). Using Oxygen as the Primary Oxidant in a Continuous Process: Application to the Development of an Efficient Route to AZD4635. Organic Process Research and Development, 26(4), 1048–1053. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00279
  • Lomont, J. P., Ralbovsky, N. M., Guza, C., Saha-Shah, A., Burzynski, J., Konietzko, J., Wang, S. C., McHugh, P. M., Mangion, I., & Smith, J. P. (2022). Process monitoring of polysaccharide deketalization for vaccine bioconjugation development using in situ analytical methodology. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 209. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2021.114533
  • Marçon, H. M., & Pastre, J. C. (2022). Continuous flow Meerwein-Ponndorf-Verley reduction of HMF and furfural using basic zirconium carbonate. RSC Advances, 12(13), 7980–7989. https://doi.org/10.1039/d2ra00588c
  • Marzijarani, N. S., Fine, A., Dalby, S. M., Gangam, R., Poudyal, S., Behre, T., Ekkati, A. R., Armstrong, B. A., Shultz, C. S., Dance, Z. E. X., & Stone, K. H. (2021). Manufacturing Process Development for Belzutifan, Part 4: Nitrogen Flow Criticality for Transfer Hydrogenation Control. Organic Process Research & Development, 26(3), 533–542. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00231
  • Morin, M. A., Zhang, W., Mallik, D., & Organ, M. G. (2021). Sampling and Analysis in Flow: The Keys to Smarter, More Controllable, and Sustainable Fine-Chemical Manufacturing. In Angewandte Chemie - International Edition (Vol. 60, Issue 38, pp. 20606–20626). John Wiley and Sons Inc. https://doi.org/10.1002/anie.202102009
  • Smith, J. P., Obligacion, J. V., Dance, Z. E. X., Lomont, J. P., Ralbovsky, N. M., Bu, X., & Mann, B. F. (2021). Investigation of Lithium Acetyl Phosphate Synthesis Using Process Analytical Technology. In Organic Process Research and Development (Vol. 25, Issue 6). https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00091
  • Javier, S. R. (2021). Process development for the synthesis at industrial scale of active pharmaceutical ingredients. Dipòsit Digital De Documents De La UAB. https://ddd.uab.cat/record/243852
  • Allian, A. D., Shah, N. P., Ferretti, A. C., Brown, D. B., Kolis, S. P., & Sperry, J. B. (2020). Process Safety in the Pharmaceutical Industry—Part I: Thermal and Reaction Hazard Evaluation Processes and Techniques. Organic Process Research & Development, 24(11), 2529–2548. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00226​
  • Malig, T. C., Tan, Y., Wisniewski, S. R., Higman, C. S., Carrasquillo-Flores, R., Ortiz, A., Purdum, G. E., Kolotuchin, S., & Hein, J. E. (2020). Development of a telescoped synthesis of 4-(1H)-cyanoimidazole core accelerated by orthogonal reaction monitoring. Reaction Chemistry & Engineering, 5(8), 1421–1428. https://doi.org/10.1039/d0re00234h​
  • Ma, Y., Wu, S., Macaringue, E. G. J., Zhang, T., Gong, J., & Wang, J. (2020). Recent Progress in Continuous Crystallization of Pharmaceutical Products: Precise Preparation and Control. Organic Process Research & Development, 24(10), 1785–1801. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00362​
  • Meng, W., Sirota, E., Feng, H., McMullen, J. P., Codan, L., & Cote, A. S. (2020). Effective Control of Crystal Size via an Integrated Crystallization, Wet Milling, and Annealing Recirculation System. Organic Process Research & Development, 24(11), 2639–2650. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00307​
  • Ładosz, A., Kuhnle, C., & Jensen, K. F. (2020). Characterization of reaction enthalpy and kinetics in a microscale flow platform. Reaction Chemistry & Engineering, 5(11), 2115–2122. https://doi.org/10.1039/d0re00304b​
  • Dennehy, O. C., Lynch, D., Collins, S. G., Maguire, A. R., & Moynihan, H. A. (2020). Scale-up and Optimization of a Continuous Flow Synthesis of an α-Thio-β-chloroacrylamide. Organic Process Research & Development, 24(10), 1978–1987. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00079​
  • Lim, J. J., Arrington, K., Dunn, A. L., Leitch, D. C., Andrews, I., Curtis, N. R., Hughes, M. J., Tray, D. R., Wade, C. E., Whiting, M. P., Goss, C., Liu, Y. C., & Roesch, B. M. (2019). A Flow Process Built upon a Batch Foundation—Preparation of a Key Amino Alcohol Intermediate via Multistage Continuous Synthesis. Organic Process Research & Development, 24(10), 1927–1937. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00478​
  • Hu, C., Testa, C. J., Wu, W., Shvedova, K., Shen, D. E., Sayin, R., Halkude, B. S., Casati, F., Hermant, P., Ramnath, A., Born, S. C., Takizawa, B., O’Connor, T. F., Yang, X., Ramanujam, S., & Mascia, S. (2020). An automated modular assembly line for drugs in a miniaturized plant. Chemical Communications, 56(7), 1026–1029. https://doi.org/10.1039/c9cc06945c​
  • Power, M., Alcock, E., & McGlacken, G. P. (2020). Organolithium Bases in Flow Chemistry: A Review. Organic Process Research & Development, 24(10), 1814–1838. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00090​
  • de Souza, J. M., Berton, M., Snead, D. R., & McQuade, D. T. (2020). A Continuous Flow Sulfuryl Chloride-Based Reaction—Synthesis of a Key Intermediate in a New Route toward Emtricitabine and Lamivudine. Organic Process Research & Development, 24(10), 2271–2280. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00146​
  • ​Testa, C. J., Hu, C., Shvedova, K., Wu, W., Sayin, R., Casati, F., Halkude, B. S., Hermant, P., Shen, D. E., Ramnath, A., Su, Q., Born, S. C., Takizawa, B., Chattopadhyay, S., O’Connor, T. F., Yang, X., Ramanujam, S., & Mascia, S. (2020). Design and Commercialization of an End-to-End Continuous Pharmaceutical Production Process: A Pilot Plant Case Study. Organic Process Research & Development, 24(12), 2874–2889. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00383​
  • Cao, Y., Du, S., Ke, X., Xu, S., Lan, Y., Zhang, T., Tang, W., Wang, J., & Gong, J. (2020). Interplay between Thermodynamics and Kinetics on Polymorphic Behavior of Vortioxetine Hydrobromide in Reactive Crystallization. Organic Process Research & Development, 24(7), 1233–1243. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00384​
  • Dimitri Skliar, Jeffrey Nye, Antonio Ramirez, “Use of Process Analytical Technology (PAT) in Small Molecule Drug Substance Reaction Development”, 2019, https://doi.org/10.1002/9781119600800.ch42​
  • Skliar, D., Nye, J., & Ramirez, A. (2019). Use of Process Analytical Technology (PAT) in Small Molecule Drug Substance Reaction Development. Chemical Engineering in the Pharmaceutical Industry, 937–955. https://doi.org/10.1002/9781119600800.ch42​
  • ​Yang, Q., Sane, N., Klosowski, D., Lee, M., Rosenthal, T., Wang, N. X., & Wiensch, E. (2019). Mizoroki–Heck Cross-Coupling of Bromobenzenes with Styrenes: Another Example of Pd-Catalyzed Cross-Coupling with Potential Safety Hazards. Organic Process Research & Development, 23(10), 2148–2156. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00126​
  • Yu, M., Strotman, N. A., Savage, S. A., Leung, S., & Ramirez, A. (2019). A Practical and Robust Multistep Continuous Process for Manufacturing 5-Bromo-N-(tert-butyl)pyridine-3-sulfonamide. Organic Process Research & Development, 23(9), 2088–2095. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00254​
  • Strotman, N. A., Tan, Y., Powers, K. W., Soumeillant, M., & Leung, S. W. (2018). Development of a Safe and High-Throughput Continuous Manufacturing Approach to 4-(2-Hydroxyethyl)thiomorpholine 1,1-Dioxide. Organic Process Research & Development, 22(6), 721–727. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.8b00100​
  • Maher, A., Hodnett, B. K., Coughlan, N., O’Brien, M., & Croker, D. M. (2018). Application of New Technology to a Mature Piroxicam Crystallization Process To Gain Process Understanding and Control, via Industrial–Academic Collaboration. Organic Process Research & Development, 22(3), 306–311. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00347​
  • Yang, Q., Cabrera, P. J., Li, X., Sheng, M., & Wang, N. X. (2018). Safety Evaluation of the Copper-Mediated Cross-Coupling of 2-Bromopyridines with Ethyl Bromodifluoroacetate. Organic Process Research & Development, 22(10), 1441–1447. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.8b00261​
  • Taylor, B., Fernandez Barrat, C., Woodward, R. L., & Inglesby, P. A. (2017). Synthesis of 2-Oxopropanethioamide for the Manufacture of Lanabecestat: A New Route for Control, Robustness, and Operational Improvements. Organic Process Research & Development, 21(9), 1404–1412. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00170​
  • Leitch, D. C., John, M. P., Slavin, P. A., & Searle, A. D. (2017). An Evaluation of Multiple Catalytic Systems for the Cyanation of 2,3-Dichlorobenzoyl Chloride: Application to the Synthesis of Lamotrigine. Organic Process Research & Development, 21(11), 1815–1821. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00262​
  • Federsel, H. (2009). Chemical Process Research and Development in the 21st Century: Challenges, Strategies, and Solutions from a Pharmaceutical Industry Perspective. Accounts of Chemical Research, 42(5), 671–680. https://doi.org/10.1021/ar800257v