リチオ化/有機リチウム反応

リチオ化とは、有機化合物中の水素原子をリチウム原子に置き換えるプロセスのことです。 得られた化合物は有機リチウム化合物と呼ばれます。 C-Li結合は大きく分極しており、炭素原子は電子豊富なため、有機リチウム化合物は強い塩基性と求核性を持っています。 このため、リチオ化/有機リチウム反応は最も重要な有機合成の1つであり、複雑な化合物の合成に有効です（C-C結合の作成など）。 

有機リチウム試薬は、リチウムとハロゲンの交換、オルトメタル化、ホウ素試薬など、他の求核有機金属の生成に使用されています。 有機リチウム試薬自体は、たとえばハロゲン-金属交換、有機ハロゲン化合物のリチオ化、アルキルまたはアリル分子の脱プロトン化などにより生成されます。 

有機リチウム化合物にはさまざまな反応性がありますが、どの化合物も水や酸素に対する感度が高く、場合によっては、t-ブチルリチウムのように自然発火性があります。 有機リチウム試薬の構造は非常に多様で、反応性や反応機構と構造との関係は有機リチウム試薬自体によって異なり、溶媒や温度などの変数に大きく依存しています。 電子不足化合物と分類されるため、有機リチウム化合物は、通常は溶液内で凝集体やポリマーを形成します。

たとえば、リチウムジイソプロピルアミドリチウム（LDA）は、溶媒と温度に左右される構造を持つ、一般的に使用される試薬です。 高い極性を持ち、溶液の種類によって構造が異なる凝集体を形成します。 LDAは、テトラヒドロフラン内では溶媒和二量体ですが、非極性溶媒内では、温度に依存するオリゴマー（三量体、四量体、五量体など）を形成します。 別の例として、t-ブチルリチウムは、クバンのような構造を持つ四量体として存在します。

有機リチウム試薬は感度が高いという特徴があるため（大気、水分、温度などに敏感）、このタイプの試薬を使用する反応の特性評価はオフライン分析メソッドでは困難です。 リアルタイムのインラインFTIR分光法は、密閉されたリアクター環境と温度を維持しながら反応機構（開始、中間体、終点、全体的な反応速度論）を追跡し、モニタリングできる直接的なメソッドを提供します。 

一般的に、有機リチウム試薬（RLi）は、ほとんどの炭化水素化合物を脱プロトン化できる強塩基です。 この役割に関しては、リチウムアミドやグリニャール試薬よりも高い反応性を持っています。 このきわめて高い塩基性により、有機リチウム試薬は最も重要な試薬の1つであり、有機合成と無機合成の両方で広く使用されています。 アルデヒド、ケトン、エステル、アルコール、アミン、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素などの弱酸を簡単に脱プロトン化します。 N-ブチルリチウムは、エラストマーの重合を開始するために一般的に使用されています。 炭素原子との結合の形成では、有機リチウム試薬は求核試薬として働きます。 たとえば、有機リチウム試薬とアルデヒドやケトン中の求電子カルボニル基との反応によってC-C結合が形成されます。 特定の有機リチウム錯体は、位置選択性、ジアステレオ選択性、エナンチオ選択性を持つ化合物を合成するための置換反応を促す優れた試薬です。

たとえば反応性に関しては、脂肪族炭化水素の置換が進むほど酸性度が下がります。そのため、tert-ブチルリチウムの塩基性の方がメチルリチウムよりも大幅に高くなります。  これらの一般的に使用される有機リチウム試薬では、塩基性は、フェニルフェニルリチウム < メチルリチウム < n-ブチルリチウム < s-ブチルリチウム < t-ブチルリチウムの順になります。 アルキルリチウム化合物の塩基性は、存在する他の化合物の影響を受けます。 たとえば、n-ブチルリチウムの塩基性は、芳香族化合物を脱プロトン化できるほど強くはありませんが、テトラメチルエチレンジアミン（TMEDA）を添加すると塩基性が高まり、リチオ化アレーンを形成します。

リチウム金属は強い還元剤で、有機ハロゲン化合物と反応し、単純な、しかし広く使用されるn-ブチルリチウムなどのアルキルリチウム化合物を形成します。

リチオ化反応の速度が非常に遅い場合、または選択性がない場合は、リチウム–金属交換反応が使用されます。 これらの金属交換反応では、安定性の低い有機リチウム試薬が生成されることが多いため、低温において短時間で行います。 これらの交換反応は、アリルリチウム化合物の合成で特に有効です。

基質化合物に酸性水素がある場合、リチオ化は有機リチウム試薬を生成するための有効な手段となります。 基本的に、これは酸-塩基反応です。 幅広い機能性有機リチウム試薬を、n-BuLiやこれよりも塩基性の高いアルキルリチウム（s-BuLi、ｔ-BuLi）を使用したリチオ化によって合成できます。 

コーネル大学の研究者*は、LDAが介在するエステルエノール化反応を調べることで、 リチオ化でのフーリエ変換赤外分光分析計 ReactIR の使用を初めて実証しました。 有機リチウム反応は低温で発生することが多く、大気や水分に対する感度が高いため、この重要な反応クラスの研究にはReactIRを使用したインラインFTIR測定が特に有効であることがわかりました。 過去20年間にわたって、リチオ化やその他の有機リチウム反応の研究にこの技術を使用したことを記録した多くの論文が発表されています。

低温に到達可能なリアクター により、-90℃までの温度で反応を実行できるようになりました。 パーソナル有機合成装置EasyMax LTを使用することで、低温での有機リチウム化学反応の様々な条件を自動的に無人で制御できます。 ReactIRとEasyMax LTを組み合わせると、有機リチウムやその他の室温以下の反応を検討するためのきわめて価値ある合成装置が実現されます。 

*Sun, X., Kenkre, S., Remenar, J., Gilchrist, J., & Collum, D. (1997). Mechanism of Lithium Diisopropylamide-Mediated Ester Deprotonation: The Role of Disolvated Monomers. J. Am. Chem. Soc., 119, 4765-4766.

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非常に反応性の高い有機リチウム反応は、研究者がより複雑な化合物合成を模索するためのチャンスを生み出します。 ただし、このような有機金属反応は収率と選択性に影響を与える反応パラメータが複雑でかつ反応経路にも影響を与えます。 したがって、希望する反応経路で合成反応を進めるには、反応パラメータを厳密に制御する必要があります。

全自動の無人の化学反応を提供するEasyMax LTワークステーション により、温度とパラメータの厳密な制御を実現します。 

ReactIR 702Lは、高い操作性を備え、リアルタイム分析と インライン FTIRのパフォーマンスを併せ持つシステムです。 研究者はあらゆる実験にReactIRを使用できます。

ReactIRは終夜実験にも対応
ReactIR 702Lはペルチェ素子による電子冷却技術を使用しており、非常に高いパフォーマンスを実現しています。液体窒素は使用しません。 装置設定時の安全性の確保、液体窒素の継ぎ足しをなくすことで、長期間にわたり化学反応のモニタリングが可能です。

ReactIRは起動後、すぐに測定が可能
小型で段積みが可能な本体はさまざま場所に設置でき、ドラフトチャンバー内のスペースを有効に活用できます。 「常時オン」の検出器により起動時の待機時間を短縮し、信頼性の高いデータ収集を即座に開始できます。

ReactIRはあらゆる反応に対応
センサはプローブ型（バッチ反応）とフローセル型（フロー反応）があり、気液相における反応もモニタリング可能となります。 プローブの材質は、幅広い温度と圧力、酸性/腐食性の環境でもデータを容易に取得できるように設計されています。

Dunn, A. L., Leitch, D. C., Journet, M., Martin, M., Tabet, E. A., Curtis, N. R., Williams, G., Goss, C., Shaw, T., O’Hare, B., Wade, C., Toczko, M. A., & Liu, P. (2018). Selective Continuous Flow Iodination Guided by Direct Spectroscopic Observation of Equilibrating Aryl Lithium Regioisomers. Organometallics, 38(1), 129–137.

著者らは、中間体化合物を生成するための選択的なリチオ化/ヨウ素化プロセスを開発しました。 反応変数を慎重に制御する必要があるため、連続フローケミストリーをC-Hメタル化に使用しました。 スクリーニング実験ではフェニルリチウムにより3-ヨード生成物の十分な収率が得られますが、スケールアップすると不要な副生成物が生成され、得られる生成物の収率が下がることがわかりました。 この理由からLDAをリチル化試薬として使用したところ、2つの位置異性体、ArLi化学種が得られました。 ReactIRによってこれら2つの異性体の転換を追跡できるため、最適な反応変数のセットを特定し、熱力学的に好ましい3-Li化学種を確実に形成することができました。 これらの知見から、選択性が高く効率的なスケールアップが可能になりました。 

Rao, K. S., St-Jean, F., & Kumar, A. (2019). Quantitation of a Ketone Enolization and a Vinyl Sulfonate Stereoisomer Formation Using Inline IR Spectroscopy and Modeling. Organic Process Research & Development, 23(5), 945–951.

著者らは、ReactIRを使用して、ケトンのエノール化とトシル化による四置換非環式オレフィンの合成に関する研究を行ったことを報告しています。 わずかに形成された不要な異性体の量に影響を与えた変数の1つに、エノール化プロセスで使用した塩基がありました。 調査対象の塩基にはリチウムtert-ブトキシドが含まれており、エノラート中間体の形成速度とトシレート生成物との関係を評価しました。

エノール化におけるケトンの消費量を定量するために、ケトンのカルボニルピークの損失の追跡に基づく単変量モデリングを適用しています。 ReactIRデータのPLSモデリングとオフラインHPLC測定により、四置換ビニルスルホネート立体異性体の混合物に含まれるわずかな量の立体異性体を定量できました。 このメソッドは、さらに反応を分析し、変化する反応条件の関数としてこの異性体の量を確認するための基礎となりました。 

• St-Jean, F., Piechowicz, K. A., Sirois, L. E., Angelaud, R., & Gosselin, F. (2018). Study of a Competing Hydrodefluorination Reaction During the Directed ortho-Lithiation/Borylation of 2-Fluorobenzaldehyde. Organometallics, 38(1), 119–128. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.8b00730
• Rao, K. S., St-Jean, F., & Kumar, A. (2019). Quantitation of a Ketone Enolization and a Vinyl Sulfonate Stereoisomer Formation Using Inline IR Spectroscopy and Modeling. Organic Process Research & Development, 23(5), 945–951. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00042
• Dunn, A. L., Leitch, D. C., Journet, M., Martin, M., Tabet, E. A., Curtis, N. R., Williams, G., Goss, C., Shaw, T., O’Hare, B., Wade, C., Toczko, M. A., & Liu, P. (2018). Selective Continuous Flow Iodination Guided by Direct Spectroscopic Observation of Equilibrating Aryl Lithium Regioisomers. Organometallics, 38(1), 129–137. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.8b00538
• Sagmeister, P., Williams, J. D., Hone, C. A., & Kappe, C. O. (2019). Laboratory of the future: a modular flow platform with multiple integrated PAT tools for multistep reactions. Reaction Chemistry & Engineering, 4(9), 1571–1578. https://doi.org/10.1039/c9re00087a
• Fath, V., Szmais, S., Lau, P., Kockmann, N., & Röder, T. (2019). Model-Based Scale-Up Predictions: From Micro- to Millireactors Using Inline Fourier Transform Infrared Spectroscopy. Organic Process Research & Development, 23(9), 2020–2030. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00265
• Leonard, D. J., Ward, J. W., & Clayden, J. (2018). Asymmetric α-arylation of amino acids. Nature, 562(7725), 105–109. https://doi.org/10.1038/s41586-018-0553-9
• Talk, R. A., El-Tunsi, A., Robertson, C. C., & Coldham, I. (2019). Regioselective Lithiation and Electrophilic Quenching of N-Boc-3-phenyltetrahydroisoquinoline. European Journal of Organic Chemistry, 2019(31–32), 5294–5301. https://doi.org/10.1002/ejoc.201900238
• Aeyad, T., Jones, C. G., & Coldham, I. (2018). Preparation of Substituted Tetrahydro-1-benzazepines by Lithiation-Trapping. European Journal of Organic Chemistry, 2018(38), 5289–5296. https://doi.org/10.1002/ejoc.201800868
• Carter, N., Li, X., Reavey, L., Meijer, A. J. H. M., & Coldham, I. (2018). Synthesis and kinetic resolution of substituted tetrahydroquinolines by lithiation then electrophilic quench. Chemical Science, 9(5), 1352–1357. https://doi.org/10.1039/c7sc04435f