フッ素・フッ素化反応

フッ素は腐食性の高い反応性ガスです。元素形態では、フッ素は非常に有毒であり、慎重に取り扱う必要があります。フッ素は、多くの医薬品、微細化学薬品、ポリマーに必要な成分です。 フッ素化反応は、基質分子にフッ素を添加するように設計されています。フッ素化を行うために利用できる試薬は数多くあります。一般的なフッ素化試薬はフッ化水素酸ですが、腐食性、反応性もあり、細心の注意を払って使用する必要があります。元素状フッ素またはHFによるフッ素化のもう1つの問題は特異性です。有機物質との反応が非常に効果的であるため、基質分子内でフッ素原子が挿入される位置を制御することは困難です。制御されたフッ素化を提供するのにより効果的な多くの試薬が開発されています。例えば、DAST(ジエチルアミノサルファートリフルオリド)は、カルボニルおよびアルコールをそれらの類似のフルオロ誘導体に変換するために一般的に使用される。さらに無害な試薬はSelectFluor[(1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)]で、これは不揮発性で空気/水分安定性があるため、使いやすい求電子フッ素化試薬です。

フッ素は工業製品に広く使用されています。フッ素を含む製品や化合物の範囲は顕著です。フッ素原子は以下の成分に含まれます。:

• 歯磨き粉や飲料水などの消費者製品
• 多くの薬、抗生物質、麻酔薬
• 空調冷媒
• プラズマエッチング用半導体アプリケーション
• 高性能、エンジニアリングプラスチックおよびポリマー

医薬品では、基質分子にフッ素原子を加えると、治療活性の可能性を高めることができます。フッ素原子を含む150種類以上の有効成分(製薬業界API)があります。 治療薬にフッ素を添加すると、代謝安定性、親油性が向上し、それによってバイオアベイラビリティが向上します。 その結果、特異性の高いフッ素化反応を十分に制御することで、医薬品の研究・開発・生産に多く利用されています。

工業重合反応では、炭素-炭素骨格にフッ素を添加すると、強度、耐久性、化学薬品に対する不活性、表面特性の向上などの特性を持つポリマーが生成されます。 分子水平調整では、C-F結合の強度がこれらの性能上の利点の鍵であり、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)やフルオロエラストマーなどの耐薬品性ガスケットの製造に使用されるフルオロポリマーが広く使用されています。 重要なフッ素化重合の例では、クロロホルムをHFと反応させてクロロジフルオロメタンを形成し、次に加熱してテトラフルオロエチレンを形成し、過酸化物開始剤を使用して高圧下で重合してPTFE収率を向上させます。

フッ素化反応は、求核試薬または求電子試薬を使用して行います。元素状フッ素ガスは求電子フッ素の一般的な供給源ですが、反応性、腐食性、毒性が高く、特殊な機器と使用に多くの注意が必要です。さらに、それは非常に攻撃的であるため、反応特異性を制御することは困難である。このため、フッ化求電子を安全に提供し、より優れた反応特異性を提供する多くの化合物が合成されています。 SelectFluor [1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)]およびNFSI [N –フルオロベンゼンスルホンイミド]は求電子フッ素を提供し、いずれも例えばアリール求核剤のフッ素化を可能にする安定固体である。

求核フッ素化は、DAST[ジエチルアミノ硫黄三フッ化物]やXtalFluorsなどの化合物を使用して簡単に実行できます。DASTは、アルコール、ケトン、およびカルボン酸のフッ素化に長い間使用されており、より問題のある反応物である四フッ化硫黄ガスを主に置き換えていました。 XtalFluor-EやXtalFluor-Mなどの新しい求核フッ素化剤は、ヒドロキシル基とカルボニルをフッ素に置き換えるのに効果的であり、DASTに関連する問題のいくつか(HFの遊離など)を排除します。 

フッ素反応とフッ素化反応は、優れた性能特性を持つ製品ファミリーを生み出し、ポリマー産業に革命をもたらしました。酸や塩基による化成品攻撃に対する耐性を含むフルオロポリマーの固有の利点は、C-C結合の強度とC-F結合のさらに大きな強度から生じます。たとえば、PTFEでは、フッ素原子の位置は本質的に炭素骨格の周りにシースを形成し、C-C結合を攻撃から保護します。フッ素樹脂は、一般的に過酷な 化成品高温などの用途に使用されます。フルオロエラストマーは、化成品産業と航空宇宙産業の両方で使用されるガスケットに適した材料です。フッ素樹脂は摩擦係数が低いため、特殊潤滑剤として、またコーティング材として価値があります。 

一般的に使用されるフルオロポリマーには以下があります:

• 電線絶縁体としてのPTFE(ポリテトラフルオロエチレン)
• 化学業界の配管と金具のPFA(ペルフルオロアルコキシアルカン)
• FEP(フッ素化エチレンプロピレン):複合材製造におけるプラスチックラボウェアおよび剥離フィルムとして
• 航空宇宙/航空の高温アプリケーション向けのETFE(エチレンテトラフルオロエチレン)
• 化学/製薬業界産業の配管材料としてのPVDF(ポリフッ化ビニリデン)
• ECTFE(エチレン、クロロトリフルオロエチレン)、金属の静電粉体塗装用

フッ素化の反応速度/速度論/キネティクスと熱力学を理解することは、反応の目的を達成し、反応/化成品プロセスの安全性を確保するために重要です。基質、フッ素化剤、反応条件によっては、フッ素は非常に大きなエネルギーを生成し、注意深い監視と制御が必要です。これは特にスケールアップの際に確認することができます。有機合成リアクターおよび反応熱量計は、正確なリアクター制御、反応エネルギーの測定、および反応パフォーマンスに対する変数の影響のモデルを提供します。FTIRとラマン分光法、主要な反応中の化学種を追跡および監視して、反応速度/速度論/キネティクスデータを提供し、提案されたメカニズムをサポートし、変数が全体的な反応の進行とパフォーマンスにどのように影響するかをよりよく理解します。 オフライン分析用の反応サンプルを取得する必要がある場合、EasySamplerは自動化された安全な無人サンプリングを実行します。研究者は有機合成 リアクター分光学やEasySamplerと組み合わせてin situサンプリングと組み合わせて使用し、フッ素化反応とプロセスを完全に理解するために必要な情報を得ることがよくあります。

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著者らは、パーフルオロ配位子から求電子試薬にフッ素が転移し、その結果、新しいフッ素化合物と二量体化有機ロジウム錯体の合成につながる反応について説明しています。  この転移は、以前は結合の強さのために達成が困難であると考えられていたC-F結合の活性化から生じます。 ロジウム錯体[(η5,κ2C− C5Me4CH2C6F5CH2NC3H2NMe)−RhCl]の配位子のC-F結合を切断すると、求核フッ化物が遊離し、塩化トルイル求電子剤のアシル部分がフッ化アシルに変換され、金属環式化合物が形成されます。

ここでは、無水物を含む他の基質へのフッ化物移動を調べました。 1回の実験では、フッ化物から無水酢酸への移行をReactIRで追跡しました。その結果、無水物C-Oバンド(1268cm-1)とロジウム錯体[(η5,κ2C−C5Me4CH2C6F5CH2NC3H2NMe)−RhCl] C-Fバンド(1386cm-1)の強度が低下する一方で、フッ化アシルC-F結合(1346cm-1)から生じる新しいバンドが比例して強度が上昇することが報告されています。 これは、1つの基板から別の基板へのフッ化物の移動の観察をサポートします。 

Patrick J. Morgan, Magnus W. D. Hanson-Heine, Hayden P. Thomas, Graham C. Saunders, Andrew C. Marr, Peter Licence, “C−F Bond Activation of a Perfluorinated Ligand Leading to Nucleophilic Fluorination of an Organic Electrophile”, Organometallics, 2020,  https://dx.doi.org/10.1021/acs.organomet.0c00176 

著者らは、室温でAgOCF3を調製し、トリフルオロメトキシル化やフッ化カルボニル(O=CF2)の供給源としてのAgOCF3の機能を示すメソッドについて説明しています。 この結果、第二級アミンとイソチオシアニドからN-アルキル/アリルとN-CF3カルバモイルフルオリドを合成することが可能になりました。

塩がO = CF2を放出するメカニズムをよりよく理解するために、いくつかの実験が開始されました。  ReactIR測定の結果、加熱時に塩がO=CF2を放出せず、塩標準液が50oCで数時間安定していることが示されました。  イソチオシアネートを導入したとき、ReactIR測定では、AgOCF3に関連する974cm-1のバンドが減少し、O=CF2の形成から1245cm-1のバンドが急速に増加することが示されました。 さまざまなイソチオシアネートとAgOCF3との反応を行い、N-CF3カルバモイル部分が特定されるかどうかを確認しました。 脱硫生成物R-N-C=CF2の1641cm-1と、N-CF3カルバモイルの1848cm-1の2つの新しいIRバンドの発生を観察しました。

まとめ : ReactIRの測定は、AgOCF3が求核共試薬によってアクティブされるまでO=CF2を遊離しないことを示しており、塩の安定性に関する研究者の観察を裏付けています。 この結果、2級アミンとイソチオシアニドから多数のカルバモイルフルオリドを合成することが可能になりました。

Abdurrahman Turksoy, Thomas Scattolin, Samir Bouayad‐Gervais, “Facile Access to AgOCF3 and Its New Applications as a Reservoir for OCF2 for the Direct Synthesis of N−CF3, Aryl or Alkyl Carbamoyl Fluorides” Chem. Euro. J., 2020, https://doi.org/10.1002/chem.202000116

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Abdurrahman Turksoy, Thomas Scattolin, Samir Bouayad‐Gervais, “Facile Access to AgOCF3 and Its New Applications as a Reservoir for OCF2 for the Direct Synthesis of N−CF3, Aryl or Alkyl Carbamoyl Fluorides” Chem. Euro. J., 2020, https://doi.org/10.1002/chem.202000116

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