Krystallisering og nedbør

Krystallisering berører alle aspekter af vores liv fra de fødevarer, vi spiser, og de lægemidler, vi tager, til de brændstoffer, vi bruger til at drive vores samfund.

• De fleste agrokemiske og farmaceutiske produkter gennemgår mange krystalliseringstrin under deres udvikling og fremstilling.
• I fødevareindustrien leveres ingredienser som lactose og lysin som krystaller til mennesker og dyr til forbrug.
• Et stort sikkerhedsproblem for den petrokemiske industri er den uønskede krystallisering af gashydrater i dybhavsrørledninger.

Dette er grunden til, at forskere og ingeniører i flere industrier rundt om i verden er forpligtet til at forstå, optimere og kontrollere krystalliseringsprocesser hver dag. Effektiv krystallisering sikrer høj kvalitet og sikker produktion.

Produktkvalitet. Krystallisering er vigtig i produktkvalitet, fordi det påvirker partikelstørrelse, renhed og produktudbytte. For eksempel i medicinalindustrien skal krystalliseringen af en aktiv farmaceutisk ingrediens (API) kontrolleres strengt for at opfylde de ønskede produktspecifikationer.

Proces kvalitet. Krystallisering påvirker også proceskvaliteten, såsom tørring, flydeevne og skalerbarhed. For eksempel kan en bred partikelstørrelsesfordeling af API-krystallisationsprocessen forårsage langsom filtrering og ineffektiv tørring og dermed skabe en flaskehals i hele fremstillingsprocessen.

Mens krystaller har mange vigtige egenskaber, har krystalstørrelsesfordelingen sandsynligvis den største indflydelse på kvaliteten og effektiviteten af det endelige produkt (og den proces, der er nødvendig for at levere det). Krystalstørrelse og -form har direkte indflydelse på vigtige trin nedstrøms for krystallisatoren, idet filtrerings- og tørreevnen er særligt modtagelig for ændringer i disse vigtige egenskaber. På samme måde kan den endelige krystalstørrelse også direkte påvirke kvaliteten af slutproduktet. I en farmaceutisk forbindelse er biotilgængelighed og effektivitet ofte relateret til partikelstørrelse med mindre partikler, der ofte ønskes for deres forbedrede opløselighed og opløsningsegenskaber.

Krystalstørrelsesfordeling kan optimeres og styres ved omhyggeligt at vælge de korrekte krystalliseringsbetingelser og procesparametre. At forstå, hvordan procesparametre påvirker nøgletransformationer, såsom kimdannelse, vækst og brud, giver forskere mulighed for at udvikle og fremstille krystaller, der vil have de ønskede egenskaber og være effektive at bringe på markedet.

Mens metoden valgt til krystallisering af produktet kan variere baseret på flere faktorer, er der seks almindelige trin for krystallisering. Forskere bruger opløselighedskurver til at skabe en ramme for at udvikle den ønskede krystalliseringsproces. Opløselighedskurverne plotter temperatur vs. opløselighed for at bestemme faktorerne for krystallisationsprocessen. En faktor er valget af passende opløsningsmiddel til brug i trin 1 i krystallisationsprocessen.

Et passende opløsningsmiddel er vigtigt, fordi krystallisation generelt opnås ved at reducere produktets opløselighed i en mættet startopløsning. Når du vælger et opløsningsmiddel, omfatter nogle overvejelser:

• Opløselighed: Hvor meget opløst stof kan opløses?
• Sikkerhed og miljøpåvirkning: Hvor praktisk er opløsningsmidlet at håndtere?
• Bortskaffelsesgebyrer: Hvordan kasseres opløsningsmidlet?

Ud over opløsningsmidlet er temperaturen også en vigtig faktor for at bestemme, om krystallisation vil forekomme. Der er en given temperatur, hvor den maksimale mængde produkt kan opløses i et opløsningsmiddel. Når denne temperatur er nået, er opløsningen mættet, og uopløselige urenheder kan filtreres fra den varme opløsning.

Krystallisation sker generelt ved at reducere opløseligheden af et opløst stof i en opløsning ved en eller en kombination af disse fire metoder. Når opløseligheden reduceres, bliver opløsningen overmættet. Overmætning er drivkraften for krystalkimdannelse og vækst. Det er et vigtigt krystalliseringstrin, fordi det bestemmer krystalproduktfaktorer som størrelsesfordeling og fase. Valget af krystallisationsmetode afhænger af det udstyr, der er til rådighed til krystallisation, målene for krystallisationsprocessen og opløseligheden og stabiliteten af det opløste stof i det valgte opløsningsmiddel.

• Kølekrystallisation: Når det opløses ved høj temperatur, kan en stor mængde opløst stof starte krystallisation, når opløsningen gennemgår kontrolleret afkøling.
• Tilsætning af antiopløsningsmiddel: Når antisolvent tilsættes på en kontrolleret måde til opløsningen, reducerer det opløsningens opløselighed og øger den overmætning, der kræves til krystallisation.
• Fordampning: Når opløselighed hverken er en funktion af temperatur eller opløsningsmiddelsammensætning, kræves fordampningskrystallisation. Den letopløselige opløsning opvarmes til kogepunktet, og opløsningsmidlet fjernes gennem fordampning. Dette fører til krystallisation. De endelige produktegenskaber bestemmes ud fra fordampningshastigheden.
• Reaktiv (udfældning): Når produktet opnås gennem en kemisk reaktion, såsom syre / base-neutralisering, kan krystallisation forekomme gennem reaktion eller udfældning.

Når opløseligheden reduceres, nås et punkt, hvor krystaller vil nukleere og derefter vokse. Det punkt, hvor krystalkimdannelse forekommer, kaldes den metastabile grænse. Overmætning er forskellen mellem den faktiske koncentration og opløselighedskoncentrationen ved en given temperatur. Når produktet krystalliseres, dannes meget rene produktkrystaller, og urenheder forbliver i opløsning. Procesparametre såsom inkorporering af en såningsstrategi kan bruges til at kontrollere overmætning, forbedre batchkonsistens og optimere det dannede produkt.

Baseret på opløselighed udføres en eller flere krystallisationsmetoder (køling, antisolvent, fordampningsmiddel eller reaktiv krystallisation) for at nå højt produktudbytte. For at designe effektive krystalliseringsprocesser er der behov for en kontrol over graden af overmætning og en forståelse af, hvad partikelmekanismekrystaller går igennem.

For de fleste krystalliseringsprocesser er de faste, rensede partikler det ønskede produkt. Krystallerne skal adskilles fra moderluden ved filtrering. For at opnå produktet er kravene til en effektiv filtreringsproces:

• Krystalsuspension til filtrering
• Vakuumfælde eller tryk, der anvendes som drivkraft
• Filtreringsudstyr såsom filterpapir, en porøs plade og en ren kolbe

Endelig tørres det rensede krystalprodukt via atmosfærisk eller vakuummetode. Den anvendte metode afhænger af faktorer som opløsningsmiddeltypen og API'ens termiske og mekaniske stabilitet.

Partikelstørrelse og antal samt kemisk sammensætning er vigtige at karakterisere effektivt for en vellykket udvikling, overførsel og drift af processer i mange brancher.

Traditionelle offline partikelstørrelsesanalysatorer anvendes i kvalitetskontrollaboratoriet til at måle partikelegenskaber med nøjagtighed; Der skal dog drages omsorg for at forberede prøven, så der opnås en ensartet måling. Tidsforsinkelsen og potentialet for partikelændringer mellem prøveudtagning og analyse gør den traditionelle partikelstørrelsesanalysemetode udfordrende for procesoptimering og forbedring.

Procesmåleinstrumenter giver mulighed for at spore, hvordan partikelstørrelse, antal og sammensætning ændres direkte i processen i realtid. Ved at forstå, hvordan partikler opfører sig fra begyndelsen til slutningen af en proces, og ved at sammenligne partikelændringer med procesparametre, kan forskere udvikle en dyb forståelse af partikelsystemer. Dette gør det muligt at skabe formålstjenlige partikler og overvåge processer, der skal optimeres ved hjælp af evidensbaserede metoder, og at fejlfinding kan udføres under produktionen.

Partikelmåling i processen supplerer traditionel partikelstørrelsesanalyse ved at give ekstra information om, hvordan partikler faktisk opfører sig naturligt i processen. Hvis et kvalitetskontrollaboratorium rapporterer en afvigelse fra specifikationen, kan partikelmåling i processen bruges til at udføre en grundårsagsanalyse. På samme måde kan partikelmåling i processen forudsige, hvornår en proces vil bevæge sig ud af specifikationen og kan hjælpe med at identificere, hvornår en prøve skal tages fra en proces til offline analyse og kvalitetskontrol. Ved at kombinere partikelmåling i processen til forståelse, optimering og fejlfinding af processer med traditionel partikelstørrelsesanalyse til kvalitetskontrol kan forskere udvikle partikelprocesser med højere kvalitet på kortere tid til lavere samlede omkostninger.

I dette eksempel inducerer kølehastigheden i slutningen af batchen sekundær kimdannelse, hvilket resulterer i dannelsen af mange fine partikler ved anvendelse af partikelstørrelsesanalysatorer. En stigning i kølehastigheden genererer overmætning hurtigere, hvilket forbruges af kimdannelse snarere end vækst. Omhyggelig kontrol af kølehastigheden er afgørende for at sikre, at den ønskede specifikation for krystalstørrelsesfordeling kan opnås.

Isens krystalstørrelsesfordeling spiller en afgørende rolle for isens smag og konsistens, idet krystaller mindre end 50 μm er bedre end krystaller større end 100 μm. For landbrugskemikalier er det vigtigt at sikre, at partikler er små nok til at blive sprøjtet uden at blokere dyser, mens de er store nok til ikke at drive ind i nabomarker.

Selvom det ofte er en udfordring at kontrollere krystalstørrelsesfordelingen på tværs af skalaer, er der mulighed for at forstå krystalliseringsprocesser for at levere en optimeret størrelses-, udbytte- og formfordeling, der sikrer en omkostningseffektiv proces med den højest mulige kvalitet.

Ved at lægge procesbetingelser oven på in situ-partikelanalyse kan forskere nemt forstå, hvordan procesparametre påvirker koncentration, størrelse, form og struktur for at træffe bedre beslutninger, eliminere procesrisici og løse problemer - hurtigere.

Procesparametre som temperatur, omrøring og doseringshastighed har en direkte indvirkning på produkt- og proceskvaliteten af partikelsystemer.EasyMax, OptiMax, RC1 og RX-10 sikrer præcis styring og registrering af procesbetingelser for ægte partikelteknik.

• Alle procesdata registreres, uanset om du forprogrammerer opskriftstrin såsom temperatur eller doseringsramper eller foretager justeringer under processen
• Oplysninger fra procesanalytiske teknologiværktøjer (PAT), såsom ReactIR,ReactRaman, EasyViewer og/eller ParticleTrack, kan overlejres på procesparametertendenser for hurtig og nem forståelse af partikelmekanismer
• Præcis udførelse gør det muligt for kemikere og ingeniører at køre uovervågede processer med tillid

Partikelstørrelse, form og koncentration er kritiske stykker information på hvert trin eller skala under en krystalliseringsproces og dermed lave kritiske kvalitetsattributter (CQA). Partikelstørrelsesanalysatorer visualiserer og kvantificerer hurtigt partikler og kritiske partikelmekanismer til vellykket krystalliseringsprocesudvikling.

• Partikelegenskaber og partikelmekanismer registreres til gennemgang og analyse til enhver tid, selvom forskere ikke kan være i laboratoriet.
• Interoperabilitet mellem automatiserede reaktorer og ParticleTrack og EasyViewer gør det muligt for forskere at oprette feedback-kontrolsløjfer til partikelstørrelse eller tællekontrolleret køling eller at indstille doseringshastigheder mod opløsningsmidler for at minimere uønskede partikelpopulationer, såsom overdrevne bøder.
• Den intuitive "Start eksperimentguide" gør det nemt for enhver videnskabsmand hurtigt at indsamle partikeldata af høj kvalitet.

Opløsningskoncentration, overmætning og krystalform (polymorf) er ofte forbundet og bestemmer stort set succesen med krystalliseringsprocesudvikling.

ReactIR og ReactRaman analyserer systematisk opløsning og partikelsammensætning for at opnå det ønskede procesendepunkt hver gang.

• Opløsningssammensætning og partikelenhedscellekonfiguration analyseres, registreres og visualiseres systematisk i realtid.
• Kombinationen af spektroskopiske PAT-værktøjer, som ReactIR og ReactRaman, med automatiserede reaktorer gør det muligt for forskere at gøre overmætning til en kontrolparameter; Krystalliseringsprocesser kører ved konstante overmætningsniveauer for at opnå mere ensartede partikelstørrelsesfordelinger.
• Integreret One Click Analytics finder og viser automatisk meningsfulde og letforståelige kemiske og strukturelle oplysninger til hurtig og evidensbaseret beslutningstagning.

Kontrol over krystalliseringer er afgørende for at opnå vigtige kvalitetsegenskaber, og der er et betydeligt antal interagerende faktorer, der påvirker krystallinitet, krystalstørrelse, partikelstørrelsesfordeling, polymorfisme og mere. Dynochemmodellering hjælper med at afsløre videnskaben bag krystalliseringer og muliggør udvikling af forståeligt og praktisk designrum til krystalliseringsprocesser. Dynochem bruger data fra in situ analytiske målinger til at modellere opløseligheds-/overmætningsprofiler som en faktor for nøglevariabler, herunder temperatur, frøbelastning og kølehastighed. Variabler forbundet med metoder, der anvendes til at inducere krystallisering, herunder destillation og tilsætning af antiopløsningsmidler, modelleres hurtigt for at bestemme for eksempel effekten af køleprofiler på afvejningen mellem produktrenhed og udbytte. Når det kommer til opskalering af krystalliseringer (eller nedskalering til fejlfindingsformål), bruges Dynochem til at forstå og optimere fysisk-kemiske variabler, herunder blanding, omrøringshastighed og varmeoverførsel og deres virkninger på krystallisering. Dynochemmodellering identificerer hurtigt passende procesbetingelser for at sikre, at krystalliseringer er velkontrollerede og reproducerbare på tværs af skalaer.