Química de flujo continuo

La química de flujo (también procedimiento continuo o química de flujo continuo) comienza con dos o más flujos de distintos reactivos bombeados a velocidades de flujo específicas en una sola cabina, tubo o microrreactor.  Se produce una reacción y, a la salida, se recopila el flujo que contiene el compuesto resultante.  Es posible que también se dirija la solución a ciclos de reactor de flujo posteriores para generar el producto final. Solo se necesitan pequeñas cantidades de material, lo que mejora considerablemente la seguridad del proceso. Debido al diseño inherente de la tecnología de flujo continuo, es posible que se den condiciones de reacción que no se pueden obtener de forma segura con reacciones por lotes. Es resultado es un producto con mayor calidad, menos impureza y menos duración del ciclo de reacción.

La química de flujo se usa desde hace décadas en la industria química. Últimamente, las industrias de productos farmacéuticos y químicos puros adoptan cada vez más esta tecnología. La inherente seguridad reforzada, la mejorada calidad de los productos, la rentabilidad y la flexibilidad general de la producción son factores que impulsan el creciente uso de la química de flujo continuo. 

En general, los equipos de química de flujo constan de bombas que transportan reactivos, soluciones y disolventes a ciclos de reacción que introducen pequeños volúmenes de reactivos.  Estos se introducen en una conexión de mezclado en la que los flujos de reactivos se combinan y se transfieren a un reactor de bobina para ofrecer tiempo de estancia de reacción.  La mezcla de reacción puede introducirse en reactor de columna que contiene reactivos sólidos, catalizadores o absorbentes.  Un regulador de contrapresión en línea se encarga de controlar el sistema, mientras que la presión y los análisis en línea se suelen usar para ofrecer información sobre el rendimiento de la reacción.  Además, la espectroscopía FTIR in situ puede ofrecer feedback en tiempo real para mejorar de forma proactiva la reacción.  Por ejemplo, los datos de la espectroscopía FTIR in situ pueden emplearse para mitigar el efecto de flujo imperfecto y controlar la tasa de adición de los reactivos para mejorar el perfil de mezclado. 

• Mejor control y reproducibilidad de las reacciones.  Los parámetros clave de reacción (como mezclado, calentamiento y tiempo de estancia) se controlan de forma más precisa, lo que mejora el rendimiento del producto y el control de impurezas.
  
  
• Accesibilidad a un rango más amplio de variables de reacción.  Por ejemplo, ejecutar una reacción continua bajo presión permite ejecutar reacciones a temperaturas mayores que con las reacciones por lotes, en las que es habitual el reflujo de disolventes a presiones ambiente.  De esta forma, es posible ofrecer un mayor rendimiento del producto.
  
  
• Flujo de trabajo modular y personalizable.  El equipo de química de flujo es altamente modular.  Gracias a ello, resulta sencillo configurarlo para cumplir los requisitos de reacciones específicas.  Hay disponible en el mercado una variedad de módulos de tareas específicas, que se incorporan fácilmente a flujos de trabajo personalizados por los usuarios.
  
  
• Seguridad de procesos reforzada.  Las reacciones consideradas demasiado peligrosas como para llevarse a cabo por lotes suelen considerarse aceptables en el flujo continuo.  Puede considerarse reacción peligrosa una muy exotérmica o, de lo contrario, una energética. En las reacciones de flujo, las cantidades más pequeñas de reactivos se encuentran en contacto.  Asimismo, la exposición a sustratos y reactivos tóxicos se minimiza gracias a los volúmenes más pequeños requeridos en los sistemas de flujo continuo y a la eliminación de muestreos manuales para los análisis.
  
  
• Rapidez de análisis, optimización y escalado de reacciones químicas.  La realización de pruebas de una variedad de variables de reacción es mucho más rápida en los procesos de flujo, y se requieren menos sustratos y reactivos.  Los análisis en línea y en tiempo real ofrecen feedback al instante sobre el efecto de las variables en el rendimiento de las reacciones. 
  
  
• Aumento de la calidad y el rendimiento de los productos.  Debido al control preciso sobre las variables y la capacidad para ejecutar reacciones de forma segura en una mayor variedad de condiciones de reacciones, se mejora el rendimiento general, mientras que se minimizan los niveles de impureza. 

En los últimos años, han aumentado la cantidad y los tipos de reacciones llevadas a cabo con la química de flujo continuo de forma significativa, sobre todo en productos farmacéuticos, productos químicos puros, química sostenible, reacciones catalíticas y químicos de polímeros.  Gran parte del crecimiento se encuentra en los procesos químicos que resultan demasiado problemáticos de tratar a mayor escala por reacciones por lotes.  Entre ellas, se incluyen reacciones potencialmente peligrosas, como: 

• Reacciones de hidrogenación
• Oxidaciones
• Halogenaciones
• Nitraciones
• Diazotaciones
• Reacciones de Grignard
• Reacciones que usan gases tóxicos

Las reacciones con reactivos que pueden ser peligrosos para la salud se manejan con mayor seguridad en la química de flujo.  Otro uso cada vez mayor en la química de flujo continuo es el control de la estereoquímica, ya que las variables de reacción pueden ajustarse con más cuidado para controlar la epimerización. 

La química de flujo sirve para las reacciones en las que las materias primas sean de suministro limitado y en las que sean preferibles las reacciones de pequeña escala.

Cuando se combina con la tecnología analítica de procesos (PAT), la química de flujo permite analizar, optimizar y escalar rápidamente las reacciones químicas. Con los análisis continuos en tiempo real, los investigadores pueden controlar las condiciones de estabilidad del estado, solucionar problemas en el proceso e identificar los productos intermedios reactivos. Cuando la química de flujo se analiza con ATR-FTIR, cada grupo funcional de una sustancia concreta tiene una huella única de la que se puede realizar un seguimiento a lo largo del tiempo para obtener una medición continua de la concentración del componente como, por ejemplo, las condiciones de proceso o una función. Esto permite realizar un seguimiento del tiempo y de las condiciones necesarias para alcanzar y mantener un estado estable. 

En este ejemplo, la tecnología FTIR en línea se usa para analizar un proceso continuo que forma un compuesto de dióxido de tiomorfolina a partir de la reacción de etanolamina (EA) y divinil sulfona (DVS).  La tecnología FTIR en línea se usó tanto en el desarrollo del proceso continuo como en el control de la química llevado a cabo a mayor escala. Los científicos observaron que, en las pruebas por lotes a pequeña escala, esta reacción era altamente exotérmica y potencialmente problemática si se ejecutaba a mayor escala. Además, señalaron que la DVS es un agente alquilante tóxico, por lo que debe evitarse la exposición. 

Para desarrollar el proceso continuo, se llevó a cabo la reacción de EA con DVS en un reactor de 12 ml, se usó un ReactIR con célula de flujo para controlar la desaparición de DVS (banda de 1390 cm-1) y la aparición del compuesto objetivo (banda de 1195 cm-1). Esta reacción usó agua como disolvente, que no interfirió en las bandas IR que se rastrearon en busca de DVS y el compuesto 1.  A medida que se muestra el rastro de estas bandas frente al tiempo, una vez iniciada la bomba B, aparece la banda de 1390 cm-1 de DVS.  Cuando se acciona la bomba A introduciendo EA, la banda de DVS desaparece y el compuesto objetivo aparece y alcanzan el estado constante. La reacción de flujo continuo se adaptó a un equipo más grande para la producción de escala por kilogramos, y se empleó la tecnología de flujo ReactIR para controlar el proceso en tiempo real. 

Development of a Safe and High-Throughput Continuous Manufacturing Approach to 4‑(2-Hydroxyethyl)thiomorpholine 1,1-Dioxide Neil A. Strotman, Yichen Tan, Kyle W. Powers, Maxime Soumeillant y Simon W. Leung, Bristol-Myers Squibb, New Brunswick, New Jersey 08903, Estados Unidos, Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 721−727

Recientemente se presentó un nuevo espectómetro FTIR que resulta ideal para controlar la química de flujo continuo en tiempo real. 

Diseño pequeño y ligero
El optimizado diseño se ajusta fácilmente en cualquier zona físicamente limitada, de modo que el instrumento se puede colocar a lo largo de la secuencia de reacción para controlar allá donde sea necesario.

Sin necesidad de nitrógeno líquido
Las mediciones de infrarrojos se pueden realizar de forma continua y sin supervisión durante el tiempo que sea necesario para admitir una síntesis. 

Software iC IR 7
La configuración y el control de las tendencias son procesos sencillos e intuitivos. Los datos de la ReactIR 702L pueden integrarse con sistemas de control para permitir la ejecución proactiva de la química.  

En un ejemplo de química de flujo presentado por la Organización de investigación clínica (CRO) NALAS Engineering, se realizaron experimentos con numerosos datos a fin de desarrollar un método de flujo continuo más seguro para una reacción química altamente exotérmica.  El proyecto usó calorimetría para evaluar el equilibrio de calor con espectroscopía de infrarrojo medio in situ para controlar los componentes de la reacción en tiempo real y desarrollar modelos cinéticos. 

El análisis de infrarrojo medio se usaba para definir la conversión de fracción en cada etapa del sistema del módulo fluídico múltiple, así como el rendimiento y la conversión general como una función del tiempo de estancia. Las variables clave, como la tasa de dosificación, la carga del catalizador y la temperatura, se analizaron y optimizaron rápidamente en función de la información en tiempo real proporcionada por la calorimetría de flujo de calor y la espectroscopía de infrarrojo medio in situ.

Estas herramientas permiten conocer qué paso controla la velocidad del proceso general, así como el efecto que el mezclado y la transferencia de masas y el catalizador tienen en la velocidad de la reacción.

La espectroscopía FTIR in situ   efectúa un control continuo de las especies clave de reacciones, así como mediciones continuas de la cinética, la secuencia y los mecanismos en los casos en los que el análisis y el muestreo fuera de línea resultan complicados.

ReactIR cuenta con una microcélula de flujo que se conecta fácilmente a un reactor de flujo continuo para proporcionar un “vídeo” en tiempo real sobre la reacción química a medida que se produce en cualquier punto de la corriente de flujo. 

En colaboración con los principales científicos en la química de flujo continuo*, hemos diseñado una célula de flujo optimizada para esta importante aplicación.

La microcélula de flujo ReactIR para la química de flujo continuo:

• Usa un sensor ATR multirreflejo con un paso de luz eficaz, que ofrece el mejor equilibrio entre alta sensibilidad para la medición de interés e interferencia o saturación mínimas de disolventes.
• Está optimizada para el rendimiento de la energía infrarroja, lo que permite el uso de detectores MCT refrigerados termoeléctricamente.  De esta manera, se evita la necesidad de nitrógeno líquido y el detector puede estar siempre activado y estable.
• Cuenta con una estructura geométrica interna desarrollada y probada exhaustivamente para evitar interrupciones en flujo a medida que la materia se desplaza a lo largo del sensor.
• Está diseñada para ajustarse a cualquier parte del flujo y, de esta manera, poder controlar los productos intermedios o la formación de productos cuando sea necesario.
• Ofrece material de diamante o silicio para sensores ATR con el fin de optimizar la respuesta espectral basada en el grupo de interés funcional.

* ReactIR Flow Cell: A New Analytical Tool for Continuous Flow Chemical Processing. Carter, C., Lange, H., Ley, S., Baxendale, I., Wittkamp, B., Goode, J., Gaunt, N., Org. Proc. R. & D., 2010, 14, 393-404

Tanto si se usan para procesamientos químicos como para cristalización, los reactores con depósitos agitados en cascada (CSTR), junto con la eliminación de productos mixta y la suspensión mixta (MSMPR), son tecnologías de procesamiento continuo alternativas a los reactores de flujo conectado (PFR) o los reactores tubulares. Al aprovechar los reactores por lotes existentes, EasyMax y OptiMax, estos reactores de laboratorio automatizados listos para usar se pueden convertir en sistemas CSTR controlados de forma precisa con tecnologías analíticas de procesos (PAT) totalmente integradas. Los sistemas CSTR de varias fases se pueden implementar usando bombas, válvulas, presión o vacío para realizar transferencias mixtas de recipiente a recipiente. Un único software puede controlar y supervisar hasta 8 recipientes consecutivos. Se puede controlar el flujo de calor con precisión para detectar el comienzo y el punto final de la reacción, medir la velocidad de la reacción y establecer el perfil de calorimetría de la reacción para entender la cinética o evaluar la seguridad.

A continuación se muestra una selección de publicaciones acerca de la química de flujo continuo.

Kobayashi, Shū. "Flow “fine” synthesis: high yielding and selective organic synthesis by flow methods". Chemistry-An Asian Journal (2015).
Publicado por el Synthetic Organic Chemistry Laboratory de la Universidad de Tokio, este artículo se centra  en el concepto de síntesis de flujo "perfecta". En él se describen las ventajas de los métodos de flujo continuo por encima de los métodos por lotes, así como los retos que presentan los métodos de flujo.

Sans, Victor y Chonin, Leroy. "Towards dial-a-molecule by integrating continuous flow, analytics and self-optimisation". Chemical Society Reviews 45.8 (2016): 2032-2043.
Este artículo trata sobre el uso y las ventajas de las plataformas de flujo continuo para la química de síntesis tanto en la investigación de la industria como en la académica, lo que destaca las significativas contribuciones en esta área.

Mallia, Carl J. y Baxendale, Ian R. "The use of gases in flow synthesis". Organic Process Research & Development 20.2 (2015): 327-360.
Publicado por el Departamento de Química de la Universidad de Durham, este artículo describe las ventajas de usar química de flujo para reforzar la seguridad y aumentar la eficacia en la investigación. En él se aborda una visión general de enfoques para introducir gases en reactores de flujo junto con diferentes reacciones gaseosas ya transferidas al flujo.

Ley, Steven V. et al. "Organic synthesis: march of the machines". Angewandte Chemie International Edition 54.11 (2015): 3449-3464.
Publicado por el grupo de investigación de Ley del Departamento de Química de la Universidad de Cambridge, este artículo expone la manera en que cambian los métodos de síntesis orgánica y cómo estos ayudan a abordar los retos que los químicos deben afrontar en los laboratorios de investigación.

Baxendale, Ian R. "A short multistep flow synthesis of a potential spirocyclic fragrance component". Chemical Engineering & Technology 38.10 (2015): 1713-1716.
En este artículo se explica cómo los investigadores aprovechan la química de flujo como ayuda en sus retos de síntesis, lo que hace del escalado un proceso más fácil y seguro.

Hafner, Andreas y Ley, Steven V. "Generation of reactive ketenes under flow conditions through zincmediated dehalogenation". Synlett 26.11 (2015): 1470-1474.
En este artículo se explica la generación de monoalquílicos y fenilcetenas altamente reactivos mediante la deshalogenación bajo condiciones de flujo.

Puglisi, Alessandra et al. "Organocatalysis chemistry in flow". Current Organocatalysis 2.2 (2015): 79-101.
Últimamente, la organocatálisis ha ido cobrando eficacia para llevar a cabo reacciones estereoselectivas en el flujo continuo. Los procesos de flujo catalítico estereoselectivo podrían usarse en la fabricación de API y productos intermedios quirales. En el artículo se habla sobre los ejemplos recientes de procesos de flujo continuo mediante moléculas orgánicas como catalizadores. Además, en el artículo se destaca el potencial de combinación de procesos estereoselectivos con catalizadores de soporte sólido en reactores catalíticos, así como con catálisis fotoredox.

Müller, Simon TR et al. "Safe handling of diazo reagents through inline analytics and flow chemistry". Chimica Oggi-Chemistry Today 33 (2015): 5.
Mediante el uso de química de flujo en procesos de varios pasos, es posible acceder a reactivos diazoicos peligrosos (pero útiles) para aplicaciones a gran escala. La generación, aislamiento y uso de diazocompuestos puede llevarse a cabo de forma continua, de modo que no se acumulan grandes cantidades de material altamente energético.

Hu, Te, Baxendale, Ian R. y Baumann, Marcus. "Exploring flow procedures for diazonium formation". Molecules 21.7 (2016): 918.
En este artículo se explica cómo usar la química de flujo en el aumento de la seguridad y la fabricación continua con el fin de determinar las condiciones óptimas para la formación de diazocompuestos.

Atodiresei, Iuliana; Vila, Carlos; Rueping, Magnus. "Asymmetric organocatalysis in continuous flow: Opportunities for impacting industrial catalysis". ACS Catalysis 5.3 (2015): 1972-1985.
En este artículo se destacan las ventajas de las transformaciones organocatalíticas realizadas con la química de flujo continuo, así como las reacciones que han tenido éxito. Asimismo, se realiza una comparación entre las aplicaciones por lote y las aplicaciones de flujo.

Müller, Simon TR et al. "Rapid generation and safe use of carbenes enabled by a novel flow protocol with in-line IR spectroscopy". Chemistry–A European Journal 21.19 (2015): 7016-7020. 
En este artículo se describe un nuevo proceso continuo para la formación y uso de carbenos sustituidos por dador o aceptor. Se determinó el perfil de seguridad de transferencia de grupos diazoicos en fenilacetato de metilo, incluidos estudios de cinética en aplicaciones por lote y de flujo.

PAT es esencial para desarrollar una química de flujo robusta y proporcionar un conocimiento del proceso completo.  Se explica la utilidad de la aplicación de procesamiento continuo con varias tecnologías analíticas de proceso. Además, se exponen casos prácticos sobre el desarrollo de procesos de química de flujo.