重结晶

重结晶是一种纯化方法，将高价值结晶产物与溶解于母液中的多余杂质分离。 严格讲，重结晶是一个原本固化的晶状材料重新溶解和再次结晶，从而生成所需尺寸、形状、纯度与产量的较终晶体产物的过程。 根本机理、溶解与重结晶还可较大限度减少晶体的内部能量，从而达到稳定多晶型物形成所需的更全面能量平衡。 尽管重结晶通常旨在用于优化晶体和过程，但是不受控的重结晶会造成水合物与溶剂化物意外形成或者多晶型物转变。

这份七步骤重结晶指南为设计具有卓越产品与过程性能的高效重结晶过程提供了必要信息。

重结晶的第一步是根据下列特性选择溶剂：

• 危害的可能性
• 环境影响
• 购买与处置成本

根据分子结构，可将溶质划分为在这些溶剂或混合液中可溶、部分可溶或者不可溶。 为了理解这种热动力关系，需要评估溶质在不同溶剂中不同温度下的溶解性。 在室温条件下，溶解度或高或低，会明显受到温度的影响或者不受温度的丝毫影响。 高通量筛选方法可快速确定大量溶质/溶剂系统的溶解度数据。

A. 冷却重结晶
在低温条件下具有低溶解度，但是溶解度受到温度变化影响明显的溶质/溶剂系统适合于冷却重结晶。 大量的溶质会在高温条件下溶解，由于在低温条件下溶解度降低，因此控制冷却速度可使晶体重新析出。 在高温条件下易发生分解的对温度敏感的溶质不适合于冷却重结晶。

B. 反溶剂重结晶
在低温条件下溶解度高，且反溶剂互溶性良好的溶质/溶剂系统适合反溶剂重结晶。 控制性地添加反溶剂可降低在混合液内的溶解度，触发重结晶。 两种常见操作方法一是向产品溶液中添加反溶剂，二是向反溶剂内添加产品溶液（逆向添加）。 反溶剂重结晶的缺点包括：引入了新的溶剂、滴加处的局部过饱和度过高、产量较少以及需要在下游分离溶剂。

C. 蒸发重结晶
如果在低温条件下溶解度高，且反溶剂不可用，则通常需要进行蒸发重结晶。 去除溶剂会降低剩余混合液的溶解度，一旦产生充分的过饱和度，则会进行重结晶。 蒸发重结晶的缺点包括：产生可诱发成核的气泡、难以预测晶种点以及放大生产不可测。

D. 反应（沉淀）重结晶
当通过两种复杂化合物之间的化学反应或者酸/碱成核生成所需溶质时，此方法称作反应重结晶。 进行中的化学反应可提高溶质的过饱和度，较终导致重结晶。 过饱和的产生速度快，导致混合点处的局部过饱和度高，广泛成核、过程控制不当以及难以进行下游处理。

了解化合物的可溶性是成功开发重结晶过程的重要基础。 了解溶剂内可溶解的溶质量以及母液中较终剩余的溶质量对于评估重结晶效率至关重要。 对于溶液结晶，溶解度指在特定温度条件下，可在一定量的溶剂中溶解的较大溶质量。

当在特定温度条件下，溶解的溶质浓度超过溶解度极限时，系统过饱和。 根据动力学，溶液在重结晶之前，可在一定温度和时间范围内保持过饱和。 过饱和产生与首批晶体形成之间经历的时间称作诱导期。 过饱和度的提高，可使诱导期减少至只要过饱和度进一步升高，晶体便会自然形成的程度。 将此节点定义为介稳边界，即：溶解度曲线与介稳曲线之间差（即：介稳区宽度）。

在重结晶期间，为了获得具有所需物性的较终产物，需要严格控制过饱和度、成核与生长。 晶种的帮助通常对于可靠和可重复地开始重结晶过程至关重要。 不加晶种的过程通常出现不受控的自发成核，这会造成工艺发生严重变化，尤其是在放大生产与大规模生产期间。 通常采用下列晶种策略：

• 微量（0.1-1 %）：有可能避免出油、不受控成核或析出。 这在实验室中或许令人满意，但是在较大规模时罕见有效或可靠。
• 少量（1-5 %）：控制性成核，但是不足以特有地实现晶体生长。 过程中以及双峰分布期间可能出现二次成核。
• 大量（5-10 %）：晶体生长的可能性提高，有可能抑制二次成核，从而避免双峰分布。

有效晶种取决于添加晶种的方法与时间、晶种材料的质量以及过饱和产生的速率。 如果将晶体作为晶种浆料添加至介稳区一半的位置，则晶种较有效。 晶种在尺寸上应当一致，并且具有光滑的表面来激发重结晶。 许多重结晶过程会因晶种老化而受益，即：在晶种之后保持温度恒定，直至继续之前过饱和消失。

较大限度减少过程时间、能源消耗和浪费，以较佳方式分配资源以及巨大过程产量，这些是以较低成本生产出适销晶体产品的重要参数。 根据溶解度数据，利用一种或多种再结晶方法（例如：冷却、抗溶剂、蒸发、反应）达到相图中的高产量终点。

严格控制过饱和度以及了解晶体经历的颗粒机理，这对于设计出具有出色下游性能的高效重结晶过程不可或缺。

在大多数重结晶过程中，固体颗粒为所需产物，需要通过过滤方式与母液分离。 高效过滤过程的基本要求是：

1. 包含少量细小颗粒的晶体悬浮
2. 适合的过滤介质
3. 驱动力（压力或真空）
4. 过滤设备（用于采集液体和保持滤饼）

过滤后，通常使用容易蒸发的抗溶剂清洗滤饼，以去除残留母液和帮助干燥。

通过蒸发去除湿滤饼中的溶剂通常是获得可用晶体产物之前的较后一步。 根据活性药物成分（API）分子与晶体的热稳定性与机械稳定性、溶剂类型以及多晶型转变的风险，采用适合的干燥法（空气或真空）。

从外部观察，结晶过程可能看起来很顺利。 但隐性结晶机理通常正在进行，并可能对较终结果造成显著影响。

• 结块时可能掺入杂质
• 出油可能引起不良控制
• 二次成核会使过滤变得很慢

该实用指南描述了可能影响结晶过程的7种隐性机理，并概述了用于控制这些过程的策略。

• Palbociclib商业生产过程开发。 Part II: Regioselective Heck Coupling with Polymorph Control for Processability，Mark T. Maloney、Brian P. Jones、Mark A. Olivier、Javier Magano、Ke Wang、Nathan D. Ide、Andrew S. Palm、David R. Bill、Kyle R. Leeman、Karen Sutherland、John Draper、Adrian M. Daly、Joseph Keane、Denis Lynch、Marie O’Brien与Joanne Tuohy，Organic Process Research & Development 2016 20 (7), 1203-1216, DOI: 10.1021/acs.oprd.6b00069
  
  
• Operating Strategy to Produce Consistent CSD in Combined Antisolvent-Cooling Crystallization Using FBRM，Martin Wijaya Hermanto、Pui Shan Chow与Reginald B. H. Tan，Industrial & Engineering Chemistry Research 2012 51 (42), 13773-13783, DOI: 10.1021/ie301626c

重结晶是一项由多个步骤组成的单元操作，需要通过有效的过程控制获得具有所需特性的较终产物。 采用原位过程分析技术（PAT）的重结晶工作站对所有必不可少的参数进行必要控制：

• 使用化学合成反应器实现的温度、搅拌、pH和加样
• 使用ParticleTrack跟踪的颗粒粒径与粒数
• 使用实时显微镜观察到的颗粒形态与复杂机理
• 使用FTIR光谱达到的过饱和
• 使用ReactRaman拉曼光谱仪获得多晶型物

采用原位过程分析技术的重结晶工作站可较大限度减小取样的必要性，并且提供便于快速解读的实时过程数据，从而大幅减少离线分析工作的开发时间与成本。 持续数据采集更有代表性地展现过程，便于全面了解过程。 综合软件解决方案实现重结晶全面自动化（反馈控制环）以及确保安全隔夜操作。