Überwachung und Erkennung von Nebenprodukt-Kristallisation

Die In-situ-Überwachung der Festphasenzusammensetzung während der Kristallisation erfolgt häufig durch Raman spektroskopie, aber nicht alle Verbindungen in einem System von Interesse sind stark Raman-aktiv. Forscher an der Georgia Tech haben eine bildbasierte Analyse entwickelt, um mit EasyViewer eine zweite, unerwünschte feste Phase zu erkennen - bevor andere PAT-Tools das Auftreten des Festkörpers erkennen. Matthew McDonald beschreibt das System, bei dem es um die reaktive Kristallisation von Beta-Lactam-Antibiotika geht, wobei ein Nebenprodukt der enzymkatalysierten Reaktion innerhalb der Antibiotika-Aufschlämmung kristallisieren kann.

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Das derzeitige Ziel der Forschung ist Cephalexin, ein kritisches Antibiotikum, bei dem das Nebenprodukt Phenylglycin entsteht. Allerdings zeigen mehrere andere Beta-Lactam-Antibiotika das gleiche Verhalten, darunter Ampicillin, Cefaclor und Cefazolin. Das Nebenprodukt Phenylglycin liegt in Lösung in Konzentrationen in der Größenordnung von einigen zehn Millimol pro Liter mit einer Übersättigung von weniger als 1,5 vor. Der Nachweis einer Konzentrationsabnahme von etwa 10 Millimol (was auf den Beginn der Phenylglycin-Kristallisation hindeutet) in einem Gemisch aus mehreren Komponenten mit einer Konzentration von >100 Millimol erwies sich mit In-situ-Flüssigphasengeräten wie ATR-FTIR als schwierig. Phenylglycin teilt viele funktionelle Gruppen mit dem gewünschten Produkt und den Reaktanten, wodurch sein spektroskopischer Fingerabdruck dem des Produkts und der Reaktanten ähnelt.

Mit der in situ raman spektroskopie waren wir nicht in der Lage, geringe Mengen an festem Phenylglycin in einer Cephalexin-Aufschlämmung nachzuweisen, entweder wegen der geringen Raman-Aktivität im Vergleich zu Cephalexin oder wegen der Überlappung mit der komplexen Lösung ähnlicher funktioneller Gruppen. Änderungen der FBRM-Anzahl und der Sehnenlängenverteilungen zeigten sich bei niedrigen Phenylglycin-Feststoffgehalten nicht, ebenso wenig wie Änderungen der Trübung. Der pH-Wert der Lösung zeigte die stärkste Veränderung bei der Bildung von Phenylglycin-Feststoffen, aber der pH-Wert ist kein robustes Maß für das Auftreten von Phenylglycin, da viele (oft gutartige) Störungen des Systems ähnliche pH-Reaktionen hervorrufen. Da Kristalle von Beta-Lactam-Antibiotika (überwiegend) nadelförmig und Phenylglycin-Kristalle platten- oder säulenförmig sind, kann der Unterschied in der Form sowie die Intensität der Rückstreuung zur Unterscheidung der beiden Partikelklassen verwendet werden. Darüber hinaus ist bekannt, dass sich Phenylglycin-Kristalle an Luft-Wasser-Grenzflächen verteilen. Diese Tatsache kann ausgenutzt werden, da die Kristalle dazu neigen, sich an Blasenoberflächen zu verklumpen, wodurch sie auf Bildern leichter zu identifizieren sind (Hoeben et al. 2009).

Die Bildanalyse ermöglicht es, Merkmale und Statistiken von In-Situ-Bildern zu extrahieren und in Echtzeit aufzuzeichnen. Die Forschung hat gezeigt, dass Phenylglycin aus In-Situ-Bildern erkannt werden kann. Zunächst werden Objekte innerhalb des Bildes durch Kantenerkennung identifiziert. Dann werden Eigenschaften der Objekte wie Größe, Seitenverhältnis, Pixelintensität und mehr sowie die Verteilungen dieser Eigenschaften für jedes Objekt in jedem Bild verwendet, um Phenylglycin zu erkennen. Durch die Verfolgung dieser Merkmale und Statistiken kann ein Klassifikator zur Identifizierung von Phenylglycin aus den Bilddaten erstellt und in Echtzeit zur Überwachung und Erkennung eingesetzt werden. Die Statistiken können auch als historischer Datensatz aufgezeichnet werden, was praktikabler ist als die Speicherung des Experiments als komplette Bilder.

Hoeben, M. A., et al. (2009). "Design of a Counter-Current Interfacial Partitioning Process for the Separation of Ampicillin and Phenylglycine", Industrial & Engineering Chemistry Research 48(16): 7753-7766..