Reaktionskinetik - Studien zur Kinetik chemischer Reaktionen

Die Reaktionskinetik ermöglicht die Messung von Reaktionsgeschwindigkeiten, von Faktoren, die die Geschwindigkeit einer chemischen Reaktion beeinflussen, sowie Einblicke in Reaktionsmechanismen. Das Verständnis der Kinetik einer Reaktion ist entscheidend, um eine Reaktion kontrollieren und das gewünschte Ergebnis der Reaktion erreichen zu können. Durch die Prüfung und die Bestimmung des Einflusses verschiedener Variablen auf die Reaktionsgeschwindigkeit werden Produkte optimiert und Nebenprodukte reduziert.

Durch die Untersuchung der Reaktionskinetik werden sowohl die einzelnen Ordnungen der elementaren Schritte in einer Reaktion als auch die Gesamtordnung der Reaktion bestimmt. Die Ordnung einer Reaktion ist wichtig, da sie das Verhältnis zwischen der Konzentration der Reaktanten und der Reaktionsgeschwindigkeit bestimmt. Wenn es sich bei einer Reaktion beispielsweise insgesamt um eine Reaktion zweiter Ordnung handelt, bedeutet dies, dass die Reaktionsgeschwindigkeit um das Quadrat der Konzentration der Reaktanten steigt. Die Ordnung der einzelnen Reaktanten wird bestimmt und spiegelt wider, wie stark die Konzentration eines einzelnen Reaktanten eine Reaktion beschleunigt oder verlangsamt. 

Die In-situ-Molekularspektroskopie liefert Informationen zur Kinetik

Durch In-situ-Spektroskopie mit Geräten wie ReactIR und ReactRaman werden Änderungen der Konzentration von Reaktionsspezies in Abhängigkeit von der Zeit unter tatsächlichen Reaktionsbedingungen gemessen. So werden wichtige Informationen für Kinetikstudien gewonnen. In der Regel wird die chemische Reaktionskinetik aus Studien zur Anfangsgeschwindigkeit berechnet. Ein Reagenz wird in einer künstlich hohen Konzentration gehalten, sodass die Konzentration praktisch konstant ist, und die kinetischen Geschwindigkeiten werden aus der Änderung der Konzentration eines anderen Reagenzes berechnet. Aufgrund der Hindernisse, die mit der Offline-Analyse verbunden sind, werden die meisten Konzentrationsänderungen nie über die ersten Minuten hinaus erfasst, sodass das Experiment mehrmals mit unterschiedlichen Konzentrationen wiederholt werden muss.

Im Gegensatz dazu liefern ReactIR und ReactRaman kontinuierliche Daten über den Verlauf einer Reaktion, was die Berechnung von Geschwindigkeitsgesetzen mit weniger Experimenten ermöglicht, da die Daten umfassend sind.

In-situ-Probennahme zur Unterstützung der Analyse durch Offline-Analysemethoden

Wenn für Synthesen eine Offline-Analyse durch HPLC, NMR oder MS erforderlich ist, liefert der EasySampler Reaktionsproben, ohne das Reaktionsgemisch zu stören. Das System extrahiert eine Reaktionsprobe automatisch in voreingestellten Zeitintervallen, quencht sie und verdünnt sie zur Vorbereitung für die Analyse. Zusätzlich zu den erforderlichen kinetischen Informationen liefert der EasySampler Proben für die quantitative Offline-Analyse mittels Chromatographie, die zur Kalibrierung der spektroskopischen Messungen über univariate oder multivariate Methoden verwendet werden können. Mit diesen Kalibriersätzen können ReactIR und ReactRaman direkte quantitative Messungen in Echtzeit an Reaktionsmischungen durchführen.

Der Wert von In-situ-Messungen zur Gewinnung kinetischer Informationen:

• Messen von Daten zur Konzentration von Reaktanten und Produkten gegen die Zeit über den gesamten Reaktionsverlauf, sodass keine Informationen übersehen werden
• Ermöglichen datenreicher Experimente für fortschrittliche kinetische Techniken wie RPKA
• Reduktion der Anzahl an erforderlichen Experimente zur Bestimmung von Geschwindigkeitskonstanten, Geschwindigkeitsgesetzen und anderen wichtigen kinetischen Informationen
• Schnelles Testen der Auswirkungen von Reaktionsvariablen auf das Reaktionsergebnis
• Gewinnung vollständiger Informationen zur Bestätigung postulierter Reaktionsmechanismen 

Foth, P. J., Malig, T. C., Yu, H., Bolduc, T. G., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2020). Halide-Accelerated Acyl Fluoride Formation Using Sulfuryl Fluoride. Organic Letters, 22(16), 6682–6686. 

Die Autoren berichten über eine neue Methode für SO₂F₂-vermittelte Substitutionsreaktionen ausgehend von Carbonsäuren. Sie stellten fest, dass die durch SO₂F₂ vermittelte Säureaktivierung ein vorübergehendes Anhydrid-Zwischenprodukt bildet, das in das analoge Acylfluorid übergeht. Sie berichten auch, dass Tetrabutylammoniumchlorid oder -bromid die Bildung von Acylfluorid beschleunigt.

ReactIR-Messungen lieferten Einblicke in den Mechanismus der Sulfurylfluorid-vermittelten Reaktion von 3-Phenylpropionsäure mit dem entsprechenden Acylfluorid, indem das vorübergehende Anhydrid-Zwischenprodukt detektiert und eine Bande bei 1846 cm^-1 verfolgt wurde, die mit der Bildung des Acylfluoridprodukts assoziiert ist. Ausserdem zeigten ReactIR-Messungen, dass die Umwandlungsrate zum Acylfluorid durch das Vorhandensein der Tetrabutylammoniumhalogenide erhöht wurde. Durch Verfolgung der Bildung und Umwandlung des Anhydrid-Zwischenprodukts über den C=O-Peak bei 1820 cm^-1 konnten die Autoren zeigen, dass die Tetrabutylammoniumhalogenide die Umwandlung des Anhydrids in das Acylfluorid beschleunigen. Ausserdem konnten sie mithilfe der IR-Daten mit der kinetischen Modellierung über COPASI (Complex Pathway Simulator) eine starke Unterstützung für ihren vorgeschlagenen Mechanismus für den Halogenidbeschleunigungsprozess finden.

Malig, T. C., Yunker, L. P. E., Steiner, S., & Hein, J. E. (2020). Online HPLC Analysis of Buchwald-Hartwig Aminations from within an Inert Environment. Chemrxiv.org. 

Die Möglichkeit der Online-HPLC-Analyse von Reaktionsmischungen ist sehr nützlich in Situationen, in denen spektroskopische In-situ-Messungen aufgrund von überlappenden Spektralpeaks oder einer geringen Konzentration wichtiger Spezies weniger durchführbar sind. Die Autoren berichten von der Entwicklung eines Reaktionsüberwachungssystems, das eine zeitgesteuerte Probe aus einer in einer Glovebox enthaltenen Reaktionsmischung entnimmt, die Probe verdünnt, an eine HPLC weiterleitet, die sich ausserhalb der Glovebox befindet, und dann das gesamte System für die nächste Reaktionsprobe vorbereitet. Ein Mikroprozessor verwaltet und automatisiert die Schritte dieses Systems. Die Autoren haben dieses neue System verwendet, um die Reaktionskinetik für eine Reihe von Buchwald-Hartwig-Aminierungen zu verfolgen. Die verschiedenen Aminierungsreaktionen zeigten interessante und etwas unerwartete Profile. Zum Beispiel zeigten Synthesen mit den Arylhalogeniden Iodbenzol und Brombenzol deutliche Profile, die keine klassische Kinetik aufwiesen.

Eine wichtige Komponente in diesem automatisierten System ist die EasySampler-Sonde, mit der eine verdünnte Reaktionsprobe entnommen und einer Spritzenpumpe zugeführt wird, die die Probe wiederum in eine Injektionsschleife auf einem Nanoventil leitet. Computergesteuert wird der Injektionskreislauf zwischen der HPLC-Pumpe und der Säule für die Probeninjektion und -analyse ausgerichtet. Das System spült die Leitungen automatisch und befüllt die EasySampler-Sonde mit Verdünnungsmittel, um die nächste Probe zu entnehmen. 

Wei, B., Sharland, J. C., Lin, P., Wilkerson-Hill, S. M., Fullilove, F. A., McKinnon, S., Blackmond, D. G., & Davies, H. M. L. (2019). In Situ Kinetic Studies of Rh(II)-Catalyzed Asymmetric Cyclopropanation with Low Catalyst Loadings. ACS Catalysis, 10(2), 1161–1170. 

Die Autoren betonen die Bedeutung von Dirhodiumtetracarboxylaten als Katalysatoren für Reaktionen mit Diazoverbindungen, bei denen der Stickstoff eliminiert und kurzlebige Metallcarben-Zwischenprodukte gebildet werden. Diese Katalysatoren haben sich für eine Reihe von Synthesen als nützlich erwiesen, darunter enantioselektive Cyclopropanierungen. Aufgrund der Kosten für Rhodium und anderer Faktoren waren sie daran interessiert, Cyclopropanierungen mit diesen Rhodium-Katalysatoren bei sehr geringen Beladungen zu untersuchen. Insbesondere untersuchten sie die Kinetik der Cyclopropanierung mit einer Reihe neu verfügbarer chiraler Dirhodium-Katalysatoren, um ihre relative Leistung bei niedrigen Katalysatorbeladungen zu bestimmen.

In-situ-FTIR-Messungen mit der ReactIR-Technologie erwiesen sich als ideales Mittel, um diese Reaktionen zu untersuchen, indem die Geschwindigkeit des Verschwindens des Azid-IR-Peaks bei 2 103 cm-1 verfolgt wird. Die Kinetik der Cyclopropanierungen einer Reihe verschiedener Katalysatoren wurde gemessen, doch die Forscher beschlossen, einen der Katalysatoren mit langsameren Geschwindigkeiten weiter zu untersuchen, da er die höchste Enantioselektivität aufwies. Die Autoren fanden heraus, dass eine Verringerung der Katalysatorbeladung von 0,0025 Mol-% auf 0,001 Mol-% zu einer Abnahme der Enantioselektivität führte. Um bei niedrigen Katalysatorbeladungen eine hohe Enantioselektivität zu erreichen, wurde eine Reihe von Experimenten mit verschiedenen Lösungsmitteln und Reaktionsbedingungen durchgeführt. Die Autoren stellten fest, dass sich Dimethylcarbonat als überlegenes Lösungsmittel für niedrigere Beladungen und eine hohe Enantioselektivität erwies. Die Forscher nutzten diese neuen Informationen für die Synthese eines wichtigen Zwischenprodukts für die Synthese eines Arzneimittels gegen Hepatitis C, was zu einer 200-mal geringeren Katalysatorbelastung bei noch höherer Enantioselektivität führte.

Erhalten Sie detaillierte Informationen zur Kinetik, den Mechanismen und den Wegen einer Reaktion. Unterstützen Sie ein sicheres und optimiertes Scale-up der Chemie. ReactIR- und ReactRaman-Spektrometer bieten eine Echtzeit-In-situ-Überwachung chemischer Reaktionen für Chargen- und Durchflusssynthesen. 

• Entwickeln Sie Echtzeit-Trending-Profile für wichtige Reaktionsspezies: Reaktanten, Zwischenprodukte, Produkte und Nebenprodukte
• Erhalten Sie datenreiche Informationen für herkömmliche Kinetikanalysen oder Methoden der Reaction Progress Kinetics Analysis (RPKA)
• Überwachen Sie Reaktionen, bei denen die Probennahme zur Offline-Analyse aufgrund der Bedingungen schwierig, unmöglich oder unerwünscht ist (niedrige Temperatur, erhöhte Temperatur, erhöhter Druck, viskose oder toxische Reagenzien, hochenergetische Reaktionen, Luft- oder Feuchtigkeitsempfindlichkeit, kurzlebige Zwischenprodukte)
• Untersuchen Sie die wichtigsten Reaktions- und Prozessphasen, z. B. Reaktionsstart, Induktionsperiode, Akkumulation, Umwandlung und Endpunkt. Erkennen Sie Reaktionsstörungen oder -verzögerungen. Ermitteln Sie die Auswirkungen von Variablen auf Reaktionen mit einer hohen Geschwindigkeit.
• Verbessern Sie das Verständnis von Lösungskristallisationsprozessen mit dem ReactRaman zur Überwachung kristallographischer Formen und Polymorphie und dem ReactIR zur Untersuchung von Lösemitteleinflüssen und Übersättigung. 

Der EasySampler bietet eine automatisierte, bedienerlose Technologie, die repräsentative und reproduzierbare Proben liefert. Das Gerät verfügt über eine Sonde mit Mikrotasche, die zu einem beliebigen Zeitpunkt Proben entnimmt, in-situ quencht und verdünnt, um Offline-Proben analysieren zu können. 

Der EasySampler unterstützt das Reaktionsverständnis, indem Proben bei Bedarf bereitgestellt werden können. Die Probennahme erfolgt unter Reaktionsbedingungen und ist damit wirklich repräsentativ. Sobald die Proben gesammelt und mit einem Zeitstempel versehenen wurden, können sie mit Offline-Analysemethoden analysiert und das Ergebnis wieder in den Datenstrom integriert werden. Ein weiterer Nutzen liegt in der erhöhten Datenqualität durch eine automatische und nahtlose Datenerfassung. Die erhöhte Genauigkeit und Präzision der automatisierten Probennahme liefert im Vergleich zur manuellen Probennahme qualitativ hochwertigere Analyseergebnisse. 

Fundierte Kenntnisse der chemischen Reaktionskinetik und der Mechanismen von Reaktionsschritten beschleunigen die Entwicklung und Optimierung von Prozessen. Reaction Lab ist ein Modellierungswerkzeug, das tiefgreifendes Wissen über die Kinetik von Reaktionsschritten in einem Prozess liefert. Es unterstützt die Optimierung dieser Reaktionen, indem es die Effekte verschiedener Variablen gleichzeitig modelliert und so die besten Betriebsbedingungen für die Reaktion aufzeigt. Reaction Lab erleichtert das Verständnis der Reaktionsmechanismen und ermöglicht eine effektivere Prozessgestaltung auf Grundlage dieser Erkenntnisse. Die Kinetikmodellierung ermöglicht auch ein besseres Verständnis der potenziellen Robustheit einer Reaktion. Der Einfluss der Reaktion auf verschiedene spezifische Parameter und Bedingungen kann beobachtet werden, und es können Reaktionsoberflächen erzeugt werden, die einen Einblick in die Tradeoffs zwischen Ausbeute und Verunreinigung geben.

Um den maximalen Nutzen aus der kinetischen Modellierung zu ziehen, ist es wichtig, experimentelle Daten von Analysemethoden zu verwenden. Reaction Lab verarbeitet Daten von Offline- und Online-Methoden. Experimentelle Daten ermöglichen die Berechnung genauer Geschwindigkeitskonstanten und Aktivierungsenergien zur Verwendung in Modellen. Für sehr schnelle Reaktionen oder für Reaktionen, die zeitweise eine schnelle Änderung der Zusammensetzung aufweisen, sind mehr Datenpunkte erforderlich, als mit Offline-Methoden gewonnen werden können. Die In-situ-Spektroskopieanalyse in Echtzeit mit ReactIR oder ReactRaman eignet sich ideal für diese Situationen sowie für Reaktionen mit instabilen Analyten oder wenn der Zugang zu einer Probe schwierig oder gefährlich ist. In allen Fällen erfordern genaue Versuchsdaten für die Kinetik eine hervorragende Temperaturkontrolle von Reaktionen, wie sie von automatisierten chemischen Reaktorenbereitgestellt werden. 

Die Kombination aus In-situ-PAT und kinetischer Modellierung in Reaction Lab unterstützt die Entwicklung robuster, skalierbarer Prozesse, indem sichergestellt wird, dass die einzelnen Reaktionsschritte gut verstanden und gründlich optimiert werden.  

• Ermitteln von Verunreinigungsprofilen chemischer Reaktionen
  
• Strömungschemie
• Wärmeübertragung und Scale-up
• Massentransfer und Reaktionsgeschwindigkeit
• Kristallisation und Rekristallisation

Nachstehend finden Sie eine Auswahl von Studien zur Kinetik chemischer Reaktionen in aktuellen wissenschaftlichen Zeitschriften.

• Bispo, F. J. S., Kartnaller, V., & Cajaiba, J. (2019). Controlling Nitrogen Oxide (NOx) Emissions from Exothermic Nitrogen Generation Systems for Application in Subsea Environments. ACS Omega, 4(26), 21985–21992
  
  
• Cao, Y., Du, S., Ke, X., Xu, S., Lan, Y., Zhang, T., Tang, W., Wang, J., & Gong, J. (2020). Interplay between Thermodynamics and Kinetics on Polymorphic Behavior of Vortioxetine Hydrobromide in Reactive Crystallization. Organic Process Research & Development, 24(7), 1233–1243
  
  
• Dance, Z. E. X., Crawford, M., Moment, A., Brunskill, A., & Wabuyele, B. (2020). Kinetics, Thermodynamics, and Scale-Up of an Azeotropic Drying Process: Mapping Rapid Phase Conversion with Process Analytical Technology. Organic Process Research & Development, 24(9), 1665–1674
  
  
• Fath, V., Lau, P., Greve, C., Kockmann, N., & Röder, T. (2020). Efficient Kinetic Data Acquisition and Model Prediction: Continuous Flow Microreactors, Inline Fourier Transform Infrared Spectroscopy, and Self-Modeling Curve Resolution. Organic Process Research & Development, 24(10), 1955–1968
  
  
• Foth, P. J., Malig, T. C., Yu, H., Bolduc, T. G., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2020). Halide-Accelerated Acyl Fluoride Formation Using Sulfuryl Fluoride. Organic Letters, 22(16), 6682–6686
  
  
• Gray, M., Hines, M. T., Parsutkar, M. M., Wahlstrom, A. J., Brunelli, N. A., & RajanBabu, T. V. (2020). Mechanism of Cobalt-Catalyzed Heterodimerization of Acrylates and 1,3-Dienes. A Potential Role of Cationic Cobalt(I) Intermediates. ACS Catalysis, 10(7), 4337–4348
  
  
• Grzelak, M., Frąckowiak, D., & Marciniec, B. (2020). Dialkenylgermanes as Precursors of Silsesquioxane‐based Macromolecular Structures. Chemistry – an Asian Journal, 15(10), 1598–1604
  
  
• Grzelak, M., Frąckowiak, D., Januszewski, R., & Marciniec, B. (2020). Introduction of organogermyl functionalities to cage silsesquioxanes. Dalton Transactions (Cambridge, England: 2003), 49(16), 5055–5063
  
  
• Kariofillis, S. K., Shields, B. J., Tekle-Smith, M. A., Zacuto, M. J., & Doyle, A. G. (2020). Nickel/Photoredox-Catalyzed Methylation of (Hetero)aryl Chlorides Using Trimethyl Orthoformate as a Methyl Radical Source. Journal of the American Chemical Society, 142(16), 7683–7689
  
  
• Li, S.-S., & Wang, J. (2020). Cu(I)/Chiral Bisoxazoline-Catalyzed Enantioselective Sommelet–Hauser Rearrangement of Sulfonium Ylides. The Journal of Organic Chemistry, 85(19), 12343–12358
  
  
• Lim, J. J., Arrington, K., Dunn, A. L., Leitch, D. C., Andrews, I., Curtis, N. R., Hughes, M. J., Tray, D. R., Wade, C. E., Whiting, M. P., Goss, C., Liu, Y. C., & Roesch, B. M. (2019). A Flow Process Built upon a Batch Foundation—Preparation of a Key Amino Alcohol Intermediate via Multistage Continuous Synthesis. Organic Process Research & Development, 24(10), 1927–1937
  
  
• Malig, T. C., Tan, Y., Wisniewski, S. R., Higman, C. S., Carrasquillo-Flores, R., Ortiz, A., Purdum, G. E., Kolotuchin, S., & Hein, J. E. (2020). Development of a telescoped synthesis of 4-(1H)-cyanoimidazole core accelerated by orthogonal reaction monitoring. Reaction Chemistry & Engineering, 5(8), 1421–1428
  
  
• Malig, T. C., Yunker, L. P. E., Steiner, S., & Hein, J. E. (2020). Online HPLC Analysis of Buchwald-Hartwig Aminations from within an Inert Environment. Chemrxiv.org
  
  
• Milella, F., & Mazzotti, M. (2019). Estimation of the Growth and the Dissolution Kinetics of Ammonium Bicarbonate in Aqueous Ammonia Solutions from Batch Crystallization Experiments. Crystal Growth & Design, 19(10), 5907–5922
  
  
• Regenauer, N. I., Jänner, S., Wadepohl, H., & Roşca, D. (2020). A Redox‐Active Heterobimetallic N‐Heterocyclic Carbene Based on a Bis(imino)pyrazine Ligand Scaffold. Angewandte Chemie International Edition, 59(43), 19320–19328
  
  
• Rodič, P., Lekka, M., Andreatta, F., Fedrizzi, L., & Milošev, I. (2020). The effect of copolymerisation on the performance of acrylate-based hybrid sol-gel coating for corrosion protection of AA2024-T3. Progress in Organic Coatings, 147, 105701
  
  
• Rogers, J. A., & Popp, B. V. (2019). Operando Infrared Spectroscopy Study of Iron-Catalyzed Hydromagnesiation of Styrene: Explanation of Nonlinear Catalyst and Inhibitory Substrate Dependencies. Organometallics, 38(23), 4533–4538
  
  
• Schenk, C., Biegler, L. T., Han, L., & Mustakis, J. (2020). Kinetic Parameter Estimation from Spectroscopic Data for a Multi-Stage Solid–Liquid Pharmaceutical Process. Organic Process Research & Development, 25(3), 373–383
  
  
• Svatunek, D., Eilenberger, G., Denk, C., Lumpi, D., Hametner, C., Allmaier, G., & Mikula, H. (2020). Live Monitoring of Strain‐Promoted Azide Alkyne Cycloadditions in Complex Reaction Environments by Inline ATR‐IR Spectroscopy. Chemistry – a European Journal, 26(44), 9851–9854
  
  
• Towns, E. N., Guo, J., O’Brien, A., & Bondi, R. W. (2020). A Method for Real Time Detection of Reaction Endpoints Using a Moving Window T-Test of in Situ Time Course Data. Chemrxiv.org
  
  
• Unno, J., & Hirasawa, I. (2020). Parameter Estimation of the Stochastic Primary Nucleation Kinetics by Stochastic Integrals Using Focused-Beam Reflectance Measurements. Crystals, 10(5), 380
  
  
• Valera Lauridsen, J. M., Cho, S. Y., Bae, H. Y., & Lee, J.-W. (2020). CO2 (De)Activation in Carboxylation Reactions: A Case Study Using Grignard Reagents and Nucleophilic Bases. Organometallics, 39(9), 1652–1657
  
  
• Verissimo Lobo, V. T., Pacheco Ortiz, R. W., Gonçalves, V. O. O., Cajaiba, J., & Kartnaller, V. (2020). Kinetic Modeling of Maleic Acid Isomerization to Fumaric Acid Catalyzed by Thiourea Determined by Attenuated Total Reflectance Fourier-Transform Infrared Spectroscopy. Organic Process Research & Development, 24(6), 988–996
  
  
• Wei, B., Sharland, J. C., Lin, P., Wilkerson-Hill, S. M., Fullilove, F. A., McKinnon, S., Blackmond, D. G., & Davies, H. M. L. (2019). In Situ Kinetic Studies of Rh(II)-Catalyzed Asymmetric Cyclopropanation with Low Catalyst Loadings. ACS Catalysis, 10(2), 1161–1170
  
  
• Zhang, Z., Klussmann, M., & List, B. (2020). Kinetic Study of Disulfonimide Catalyzed Cyanosilylation of Aldehyde Using a Method of Progress Rates. Synlett