Flüssig-Flüssig-Phasentrennung

Es werden sowohl für ein Zwischenprodukt als auch für einen finalen Arzneimittelwirkstoff (Active Pharmaceutical Ingredient, API), die eine Flüssig-Flüssig-Phasentrennung (Liquid-Liquid Phase Separation, LLPS) aufweisen, experimentelle und Modellierungsansätze vorgestellt.Dieses Webinar legt den Fokus insbesondere auf Beispiele, bei denen die Flüssig-Flüssig-Phasentrennung in ternären Systemen auftritt (gelöste Substanz/Solvens/Antisolvens).Das Solvens und das Antisolvens sind im p-T-Phasendiagramm vollständig mischbar, allerdings führt die Anwesenheit der gelösten Substanz zu einer spinodalen Entmischung, die die Bildung von Kristallen inhibiert/verzögert.Es wird eine thermodynamische und kinetische Entwicklung vorgeschlagen, um zu erklären, warum:

1. Die substanzarme und die substanzreiche Phase die gleiche Übersättigung (also das gleiche chemische Potenzial/die gleiche Gibbs-Energie) aufweisen, sobald die Flüssig-Flüssig-Phasentrennung auftritt
2. Das Übersättigungsniveau in jeder einzelnen Phase theoretisch so ähnlich (oder niedriger) sein sollte wie die Übersättigung der ursprünglichen Einzelphase (also vor der Trennung)
3. Die Öltropfen bevorzugt kristallisieren sollten

Fazit

• Der Relative Backscatter Index (RBI) Trend der PVM-Messung ist ähnlich dem FBRM-Trend
• PVM mit RBI ist das am besten geeignete Werkzeug für ein Molekül, das eine Flüssig-Flüssig-Phasentrennung aufweist
  • Bestimmung des Phasendiagramms
  • Design, Entwicklung und Überwachung eines Kristallisationsprozesses
• Verbindungen, die zur Flüssig-Flüssig-Phasentrennung neigen, können durch Animpfen kristallisiert werden, analog dem Vorgehen für typische Moleküle
• Die Übersättigung in der dispergierten Phase ist ähnlich der Übersättigung der Einzelphase
• Die Keimbildung sollte zuerst im Öl auftreten.

Perspektiven zur Flüssig-Flüssig-Phasentrennung:  Potenzial für Partikelengineering

• Wir können das natürliche Verhalten zu unserem Vorteil nutzen und einen sphärische Kristallisationsprozess konzipieren, der Vorteile hinsichtlich Verarbeitbarkeit (Filtrationsgeschwindigkeit) und physikalischen Eigenschaften (Fließfähigkeit, Schütt- und Stampfdichte) bringt
• Sphärische Kristalle: auf dem Weg zu universellem Schüttgut
• Die Verwendung eines Tensids (typischer Emulsionsprozess) oder einer Mischung aus unvermischbarem Solvens/Antisolvens/Bindemittel ist für eine sphärische Agglomeration nicht erforderlich
• Es ist möglich, eine Nassvermahlung zur Steuerung der Größenverteilung der Tropfen zu verwenden
• Die Keimbildung in Tropfen kann durch Ultraschallbehandlung ausgelöst werden
• Kann ein kontinuierlicher Prozess sein
• Eine sekundäre Keimzone zusätzlich zur Flüssig-Flüssig-Phasentrennungszone ist für die Steuerung der sphärischen Kristallisation (also um nur kristallisierte Tropfen zu erhalten) entscheidend