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什么是点击化学？
点击化学是一个术语，用于描述一系列高效、选择性和简单的化学反应。这些化学反应设计成模块化，范围广泛，产生的副产物极少。点击化学反应广泛应用于许多化学领域，包括药物发现、材料科学和生物结合。
点击化学 "的概念由诺贝尔奖获得者巴里-夏普莱斯（K. Barry Sharpless）于 2001 年提出。点击化学 "和 "点击反应 "这两个术语经常被交替使用，但两者之间存在着微妙的区别。
什么是点击反应？
点击反应是指符合点击化学标准的化学反应。这些反应涉及通过特定化学键连接两个分子，通常涉及叠氮化物、炔类化合物或环辛炔类化合物。点击反应通常速度快、产量高、条件温和，是各种应用的理想选择。
在点击反应中，科学家利用特殊的分子，这些分子可以很容易地扣在一起，就像安全带完美地扣在一起一样。考虑到这一概念适用于任何秤，它们就显得尤为重要。在过去几十年中，点击反应已广泛应用于特种化学、制药、生物分子、生物医学和聚合物等领域。
点击化学彻底改变了化学家合成复杂分子的方法，并开发出在各个领域都有重要应用的新材料、药物和其他产品。
点击反应标准
我们的目标是开发一系列功能强大、选择性强、模块化的 "模块"，这些 "模块 "在小型和大型应用中都能可靠地工作。我们将这一方法的基础称为 "点击化学"，并定义了一系列严格的标准，只有符合这些标准的工艺才能在这方面发挥作用。反应必须模块化、范围广、产率高、只产生可通过非色谱法去除的无害副产物，并且具有立体特异性（但不一定具有对映选择性）。所需的工艺特点包括（Kolb 等人，2.1）： 1：
- 反应条件简单，最好不受氧气和水的影响
- 起始材料和试剂容易获得
- 反应不含溶剂，或使用良性或易于消除的溶剂
- 简单的产物分离
点击反应具有某些使其有效的关键特性。它们依赖于强大的热力学驱动力，通常超过 20 kcal mol-1，这意味着它们可以快速发生，并且只产生一种所需的产物。我们可以把单击反应看作是准备朝一个方向发展的反应，就像一个上了膛的弹簧。要有效利用点击反应，了解这些特性非常重要。
推进绿色化学
点击反应的类型
铜催化叠氮-炔环化反应是诺贝尔奖获得者夏普莱斯和梅尔达尔独立开发的第一个点击反应。这个被誉为 "点击化学皇冠上的明珠 "的反应使用铜催化剂在叠氮和炔官能团之间形成新的键。其结果是形成一个三唑环，它就像乐高积木或安全带扣一样，将一个分子 "点击 "到另一个分子上。
CuAAC 反应可以在单锅程序中进行，这意味着所有反应物都可以在反应开始时结合在一起，从而简化了过程，提高了效率。CuAAC 反应的产物是结构纯净的高分子量聚合物。
由于铜催化剂的显著特性，如在水解、氧化和还原等多种反应条件下的稳定性，人们在开发各种铜催化剂（以及其他金属，如钌）用于叠氮-炔合成聚三唑聚合物以及聚合物的后官能化方面进行了大量研究。
在硫醇-烯反应中，硫醇与烯反应形成碳-硫键，并在此过程中形成新的碳-碳双键。与传统反应相比，硫醇-烯反应有几个优点，包括能够
- 在温和的条件下进行
- 可容纳多种官能团
- 可在单锅程序中进行，从而简化工艺并提高效率
硫醇-炔反应与硫醇-烯反应类似，但涉及硫醇与炔烃反应形成碳-硫键，并在此过程中形成新的碳-碳三键。这些反应可用于构建树枝状聚合物、水凝胶和纳米颗粒，以及聚合物链的后官能化。末端烯基和硫醇基团可以很容易地引入，而且通过光化学反应可以在没有有毒催化剂的情况下进行。
应变促进叠氮-炔环加成反应（SPAAC）是一种不需要金属催化剂的点击反应。相反，该反应是由环辛炔及其衍生物固有的应变能驱动的，它们与叠氮化物反应生成稳定的三唑产物。
该反应由诺贝尔化学奖获得者卡罗琳-贝托齐（Carolyn Bertozzi）于 2004 年发表。Bertozzi 知道铜对生物有毒，因此她在文献中寻找铜催化叠氮-炔环加成（CuAAC）点击反应的替代物。她发现，如果炔烃被迫形成环形化学结构，叠氮化物和炔烃就能一起发生反应。
SPAAC 反应在细胞中效果很好，因此 Bertozzi 证明它可用于追踪糖类（位于细胞表面的特殊碳水化合物）。这是因为 SPAAC 具有高度选择性和生物正交性，这意味着它可以在生物系统中发生，而不会干扰其他生物过程。
SPAAC 广泛应用于化学生物学和生物连接，可对糖类等生物大分子进行标记和成像，还可用于开发靶向疗法。在某些应用中，SPAAC是CuAAC 反应的有效替代品，因为它的反应条件温和且无需催化剂。例如，该反应还能让 Bertozzi 和科学家们研究疾病过程。
四嗪点击化学是一种点击反应，涉及四嗪与反式环辛烯等受约束烯烃反应生成稳定产物。该反应具有生物正交性，这意味着它可以在生物系统中发生，而不会干扰其他生物过程。
四嗪点击化学尤其适用于体内成像和给药应用，因为它可以对生物分子进行选择性标记和靶向。此外，四嗪点击化学反应快速高效，可在室温下数秒内完成。它的高选择性和快速反应动力学使四嗪点击化学成为化学生物学研究和药物开发的有力工具。
点击反应的优势
- 效率高
- 高选择性
- 生物正交反应性
- 反应条件温和
点击反应的局限性
- 需要有毒催化剂
- 需要官能团耐受性
- 与某些反应条件不相容
- 适用范围有限
点击反应的未来
与新兴技术相结合的点击化学
随着现有点击反应的不断发展和完善，以及具有更高的效率、选择性和多功能性的新点击反应的发现，点击化学的前景一片光明。过程分析技术 (PAT)可在合成反应和生产过程中对点击反应进行实时监测和控制，从而在未来的发展中发挥关键作用。PAT 可以快速、连续地测量反应动力学、温度和浓度等关键过程参数，为过程优化和控制提供有价值的反馈。
在点击化学方面，PAT 可用于实时监控点击反应的进展，确保反应高效进行并产生所需的产物。此外，PAT 还能帮助识别潜在的变异源或杂质，以便及早干预和纠正可能出现的任何问题。随着点击化学继续在化学合成、材料科学和药物开发中发挥越来越重要的作用，PAT 的使用可能会越来越广泛，有助于确保稳定高效地生产出高质量的产品。
原位傅立叶变换红外线光谱进行点击反应分析
原位傅立叶变换红外线光谱仪可帮助您获得准确、实时的点击反应剖析分析。ReactIR™ 傅立叶变换红外线光谱仪具有高灵敏度、高分辨率和快速数据采集的特点，可以帮助您确定点击反应剖析的机理和动力学。ReactIR 还可用于分析反应途径、监测产品纯度和检测杂质。 ReactIR 采用固态冷却技术，具有同类最佳的性能 - 无需使用液氮，为点击反应剖析提供了高效、可靠和无损的方法，这对于质量控制和过程优化至关重要。
工业中的点击反应实例
用于环化点击反应的 PAT
Zhang, Y., Lai, W., Xie, S. Q., Zhou, H., & Lu, X. (2021b).通过硫代烯单击聚合法简便合成含乙酰基基团的 CO2 源聚（硫醚-碳酸酯）。高分子化学》，13（2），201-208。https://doi.org/10.1039/d1py01477c。
脂肪族聚碳酸酯被证明在生物医学应用中具有重要意义，而新型 APC 的合成也在积极研究之中。在这项研究中，我们合成了乙酰基连接到乙烯基官能化双-β-氧代碳酸酯和三-β-氧代碳酸酯上的聚硫醚-碳酸酯。通过光化学诱导硫醇-烯点击聚合双乙烯基-β-氧代碳酸酯和三乙烯基-β-氧代碳酸酯与伯羟基双硫醇，制备出了主链中带有硫键、每个重复单元中带有乙酰基垂饰的脂肪族聚碳酸酯。这些聚碳酸酯在温和条件下使用过氧化叔丁酯很容易解聚，生成过氧取代的环状碳酸盐和多元醇。原位傅立叶变换红外线光谱证明了这种降解作用。
聚合物中的 C=O 伸展带由碳酸盐（1746 厘米−1 ）和附着的乙酰基（1723 厘米−1 ）产生。在反应体系中加入 1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯（TBD）和叔丁基过氧化氢（TBHP）后，这些 C=O 吸收带会逐渐减弱。环状碳酸酯的 C=O 伸展带在 1809 cm−1 处出现了一个新的顶部，这与过氧官能化双环碳酸酯的形成有关，并反映了聚合物的降解。
热塑性弹性体的原位傅立叶变换红外线光谱
Bretzler, V., Grübel, M., Meister, S., & Rieger, B. (2014b).通过点击聚合获得的含 PDMS 的交替共聚物。大分子化学与物理学》，215（14），1396-1406。https://doi.org/10.1002/macp.201400178。
这项研究强调了热塑性弹性体（TPE）相对于化学交联弹性聚合物的优势，后者需要昂贵的催化剂和额外的考虑因素。热塑性弹性体在热加工方面具有优势，使其成为三维打印和注塑成型等应用的重要选择。值得注意的是，本研究证明聚二甲基硅氧烷可用作 TPE 的片段，CuAAC 点击反应可构建基于 PDMS 的线性聚合物。
作者通过CuAAC 反应在含 PDMS 的交替共聚物中加入各种官能团，从而形成了具有不同特性的 TPE，从而扩展了这项研究。作者探索了结构-性能关系，这种关系取决于不同的叠氮官能化低聚硅氧烷段以及聚合中使用的各种二炔共聚物的几何形状。
ReactIR 原位傅立叶变换红外线光谱仪通过跟踪反应过程中叠氮官能团的衰减，深入了解了聚合反应动力学。此外，原位傅立叶变换红外线光谱测量表明，在CuAAC 反应中加入一个当量的三叉三唑配体三((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺（TBTA）后，聚合反应速率显著提高。此外，为达到加速效果，确定配体与金属的最佳比例为 0.5 至 1.0 eq，从而获得最高的反应速率。这项研究揭示了 TPE 的潜力，使人们对其特性和功能有了全面的了解。
引文和参考文献
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常见问题
FAQs
点击反应的定义是什么？
点击反应是一系列快速、高效和高选择性的化学反应。它们由 K. Barry Sharpless 于 2001 年首次提出，自此成为化学合成、材料科学和生物共轭的重要工具。点击反应通常涉及两个分子片段通过特定的反应机理（如环加成、亲核取代或迈克尔加成）进行偶联。这些反应的特点是产率高、反应条件简单，并能在生物兼容的条件下进行。点击反应在化学生物学和材料科学领域有着广泛的应用，前者可用于标记、成像和给药，后者可用于合成先进的涂层、粘合剂和复合材料。