连续流动化学

流动化学，即持续工艺或连续流动化学首先以既定流速将两个或更多不同的反应物流泵送至一个腔室、管子或者微型反应釜内。 发生反应，然后在出口处收集包含所产生化合物的流体。 该溶液还可能被导向到后续的流动反应釜环路中，以产生较终产物。 仅需要少量物料，这很大程度上提高了工艺安全性。 由于连续流动技术的内在设计，可以达到批次反应无法安全达到的反应条件。 其结果是质量更高、杂质更少和反应循环时间更快的产物。

数十年来，化工行业一直采用流动化学。 较近，制药和精细化工行业也在越来越多地采用此技术。 提高的安全性、改善的产品质量、经济高效以及总体的生产灵活性，这些都是连续流动化学使用增多的驱动因素。

通常，流动化学设备包含将反应物、试剂和溶剂运输到反应环路中的泵，而这些回路会引入少量的试剂。 这些物质输入到一个混合结合点，在其中，试剂流进行组合并传递到一个盘管反应釜中，以提供反应停留时间。 该反应混合物可能会送入包含固体试剂、催化剂或清除剂的反应柱中。 通常会使用一个控制系统、压力和在线分析的在线背压调节器来提供反应性能的相关信息。 另外，原位FTIR光谱分析可以提供实时反馈，以提前改善反应性能。 例如，可以使用原位FTIR光谱分析数据来减轻不恰当流动的影响，控制试剂的添加速度实现更好的混合特性。

• 更好地控制反应，更佳的反应可重现性 混合、加热和停留时间等关键反应参数更精确地进行控制，因此可以提高产品产量，改善杂质控制。
  
  
• 可以评估更多的反应变化因素。  例如，在压力下运行连续反应可以使得反应能够在更高温度下进行，而在间歇反应中无法达到这样的温度，在间歇反应中通常只是在环境压力下进行溶剂回流。 因此可以提高产量。
  
  
• 模块化、可定制的工作流程。流动化学设备具有较高的模块化性能。 因此对设备进行配置，以满足具体反应的要求变得非常简单。 现在有一些商用的任务特定模块，可以轻松组装到用户定制的工作流程中。
  
  
• 改进工艺安全性。 过于危险无法以间歇方式进行的反应通常被认为可在连续流动中进行。 一个危险的反应可能是放热非常大或能量非常大的反应，而在流动反应中，会接触更小量的反应物。 此外，接触有毒的基质和试剂的情况由于连续流动系统中所需的更小用量，以及不必手动采样进行分析而得以较大程度减少。
  
  
• 化学反应的快速分析、优化和放大生产。 在流动工艺中测试多种反应变化因素要快得多，所需物料和试剂也更少。 实时在线分析针对变化因素对反应性能的影响提供了即时反馈。
  
  
• 提高产品质量和产量。 由于对变化因素的精确控制以及基于更广泛反应条件安全进行反应的能力，总体产量得以提高，杂质含量得以较大程度降低。

较近几年，使用连续流动化学进行的反应的数量和类型已经大幅增多，尤其在制药、精细化工、绿色化学、催化反应和高分子化学中更是如此。 这些化学行业的大部分发展对于批次反应来说都问题过多，无法以更大规模处理。 其中包括具有危险可能性的反应，如：

• 氢化反应
• 氧化
• 卤化
• 硝化
• 重氮化
• 格氏试剂
• 使用有毒气体的反应

通过流动化学可以更安全处理反应物可能危害人体健康的反应。 连续流动化学的另一个日益增长的用途是控制立体化学，因为可以更仔细地调节反应变化因素以控制差向异构化。

流动化学用于起始物质供应有限的反应，较好是小规模反应。

当与工艺分析技术（PAT）联用时，流动化学可以实现对化学反应的快速分析、优化和放大生产。 研究人员可通过连续实时分析监测稳态条件、排除工艺中的故障和识别反应性中间体。 当使用ATR-FTIR分析流动化学时，特定物质的每一个官能团具有一个独特指纹，通过不断跟踪其趋势连续测量组分浓度或工艺条件。 通过这种方式，可对达到和保持稳定状态所需的时间和条件进行跟踪。

在此示例中，使用在线FTIR技术来分析一个连续工艺，该工艺将基于乙醇胺(EA)和二乙烯基砜(DVS)的反应形成二氧化硫吗啡啉化合物。 在连续工艺开发和以更大规模进行的化学品监控中，都使用了在线FTIR。 科研人员发现，在小规模批次测试中，此反应放热非常强，如果以更大规模运行可能存在问题。 另外，他们指出DVS是一种有毒烷化剂，应避免接触。

为了开发连续工艺，EA与DVS的反应是在一个12 ml反应釜中进行的，使用一个带有流通池的ReactIR来监控DVS（1390 cm-1波段）的消失和目标化合物（1195 cm-1波段）的出现。 此反应使用水作为溶剂，水不会与针对DVS和化合物1进行跟踪的IR波段发生干扰。 如这些波段与时间的踪迹显示，一旦启动泵B，就立即出现了DVS的1390 cm-1波段。 启动引入EA的泵A时，DVS波段消失，目标化合物出现，并达到稳定状态。 针对用于千克规模生产的更大设备调节了连续流动反应，采用ReactIR流动技术来实时监控该工艺。

Development of a Safe and High-Throughput Continuous Manufacturing Approach to 4‑(2-Hydroxyethyl)thiomorpholine 1,1-Dioxide Neil A. Strotman, Yichen Tan, Kyle W. Powers, Maxime Soumeillant, and Simon W. Leung, Bristol-Myers Squibb, New Brunswick, New Jersey 08903, United States, Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 721−727

较近引入了一种新的FTIR光谱仪，该仪器非常适用于实时监控连续流动化学。

体积小，重量轻
流线外形非常适合安装到空间有限的区域，就是说该仪器可以按照反应顺序进行放置以便在需要的位置进行监控。

不需要液氮
只要合成需要，就可以进行连续和无人参与的红外监测。

iC IR 7软件
设置和监控趋势非常简单直观。 来自ReactIR 702L的数据可集成到控制系统，以实现化学反应的提前执行。

在NALAS Engineering合同研究组织(CRO)提供的一个流动化学示例中，为了开发一种用于强放热化学反应的更安全连续流动方法，进行了数据丰富的实验。 此项目使用量热法进行热平衡评估，使用原位中红外光谱法实时监控反应组分和开发动力学模型。

利用实时中红外分析定义在多流控模块系统的各个阶段进行的组分转化，以及总体转化和产量与停留时间的关系。 对加料速率、催化剂用量与温度等关键变量进行筛检，并根据热流量热仪和原位中红外光谱仪提供的实时信息进行快速优化。

通过这些工具可了解控制总体工艺速率的工序，以及混合和传质以及催化剂对于反应速率产生的影响。

原位FTIR光谱仪可连续监控关键的反应物种，并可连续测量离线取样和分析难以测量的动力学、机理和路径。

配有一个微型流通池的ReactIR可轻松与连续流动反应釜连接，当流动流的任何位置产生反应化学时，可提供实时“视频”。

我们与连续流动化学方面的业内知名科研人员*合作，针对此重要应用设计了一个优化的流通池。

用于连续流动化学的ReactIR微型流通池：

• 使用具有有效光程长度的多反射ATR传感器，这是所需测量高灵敏度和溶剂较小干扰/饱和度之间的较佳平衡。
• 针对红外能力处理量进行了优化，可以使用热点冷却的MCT。 这样既不必使用液氮，又让检测仪处于“始终打开”和稳定状态。
• 内部几何形状为了确保流动无中断和物质穿过传感器的移动进行了设计和彻底测试。
• 可安装在流动流体的任何位置，因此可以根据需要监控中间物或产物的形成。
• 提供金刚石或硅ATR传感器材料，可基于感兴趣的功能组优化光谱响应。

*ReactIR Flow Cell: A New Analytical Tool for Continuous Flow Chemical Processing Carter,C., Lange, H., Ley,S., Baxendale, I.,Wittkamp, B., Goode,J., Gaunt, N., Org. Proc. R. & D., 2010, 14, 393–404

无论用于化学加工还是结晶，混合悬浮液与混合产物去除(MSMPR)与层叠搅拌罐式反应釜(CSTR)作为连续加工技术，可很好地取代活塞流动反应釜(PFR)或管状反应釜。 这些成套的自动化实验室反应釜充分利用现有批次反应釜EasyMax与OptiMax的优点，可通过完全集成的过程分析技术(PAT)将其转化为精确控制的CSTR系统。 可采用多级CSTR，通过泵、阀门、压力或真空在反应釜之间输送混合物。 只需一个软件即可监测和控制多达 8 个连续反应釜。 可利用精确的热流量监测检测反应起点与终点、测量反应速率和建立反应量热仪档案，以便于了解动力学或评估安全性。

下面是部分连续流动化学出版物。

Kobayashi, Shū. "Flow “fine” synthesis: high yielding and selective organic synthesis by flow methods." Chemistry–An Asian Journal (2015).
东京大学的合成有机化学实验室出版，本文重点讲述了流动“精细”合成概念。 讲述了连续流动方法与批次方法相比的优点，以及流动方法面临的挑战。

Sans, Victor, and Leroy Cronin. "Towards dial-a-molecule by integrating continuous flow, analytics and self-optimisation." Chemical Society Reviews 45.8 (2016): 2032-2043.
本文主要关注用于合成化学的连续流动平台在工业和学术研究中的用法和优点，突出讲述了在此领域的重要贡献。

Mallia, Carl J., and Ian R. Baxendale. "The use of gases in flow synthesis." Organic Process Research & Development 20.2 (2015): 327-360.
达勒姆大学化学系出版，本文讲述了使用流动化学的优点，可以提高安全性以及研究效率。 本文还概述了将气体引入流动反应釜的各种方式，以及已经转变为流动方法的各种气体反应。

Ley, Steven V., et al. "Organic synthesis: march of the machines." Angewandte Chemie International Edition 54.11 (2015): 3449-3464.
剑桥大学化学系Ley研究小组出版，本文讲述了有机合成方法是如何变化的，以及这些方法如何帮助解决化学人员在研究实验室内面临的难题。

Baxendale, Ian R. "A short multistep flow synthesis of a potential spirocyclic fragrance component." Chemical Engineering & Technology 38.10 (2015): 1713-1716.
本文讲述了研究人员如何利用流动化学来帮助解决其合成难题，让放大生产变得更简单和更安全。

Hafner, Andreas, and Steven V. Ley. "Generation of reactive ketenes under flow conditions through zincmediated dehalogenation." Synlett 26.11 (2015): 1470-1474.
本文介绍了在流动条件下使用脱卤法制备高活性单烷基和苯基烯酮的方法。

Puglisi, Alessandra, et al. "Organocatalysis chemistry in flow." Current Organocatalysis 2.2 (2015): 79- 101.
近年来，有机催化在连续体中进行立体选择性反应已成为一种有效的方法。 立体选择性催化流动工艺可用于生产原料API和手性中间物。 本文讲述了使用有机分子作为催化剂的连续流动工艺的一些较新示例。 本文重点讲述了立体选择性工艺与固体负载催化技术在催化反应器中的应用，以及光氧化还原催化技术的应用前景。

Mueller, Simon TR, et al. "Safe handling of diazo reagents through inline analytics and flow chemistry." Chimica Oggi-Chemistry Today 33 (2015): 5.
通过在多步骤工艺中使用流动化学，可以针对大规模应用评估危险但有用的重氮基试剂。 重氮基化合物的产生、隔离和使用可连续进行，因此不会累积大量的高能量物质。

Hu, Te, Ian R. Baxendale, and Marcus Baumann. "Exploring flow procedures for diazonium formation." Molecules 21.7 (2016): 918.
本文讲述了如何使用流动化学提高安全性，如何使用连续制造确定形成重氮化合物的优化条件。

Atodiresei, Iuliana, Carlos Vila, and Magnus Rueping. "Asymmetric organocatalysis in continuous flow: Opportunities for impacting industrial catalysis." ACS Catalysis 5.3 (2015): 1972-1985.
本文重点讲述了使用连续流动化学执行的有机催化转换的优点，以及哪些反应已经成功。 比较了间歇应用和流动应用。

Müller, Simon TR, et al. "Rapid generation and safe use of carbenes enabled by a novel flow protocol with in-line IR spectroscopy." Chemistry–A European Journal 21.19 (2015): 7016-7020. 
本文讲述了一种生成和使用施体/受体取代的碳烯的新连续工艺。 测定了重氮基团在苯乙酸甲酯上转移的安全特性，包括间歇和流动动力学研究。

PAT 对于开发可靠的连续流动化学，以及促进对整个工艺的了解至关重要。 不仅讨论了利用不同的过程分析技术进行连续加工的应用，而且进行了关于开发流动化学工艺的案例研究。