Guide to Crystallization Development
Controlling Addition Rates
With In Situ Supersaturation Profiling
Supersaturation is generated by reducing the solubility of the product in solution, typically by cooling or adding an antisolvent. The rate at which a solution is cooled or antisolvent is added directly influences the level of supersaturation.
In this example, undersaturated solutions of benzoic acid in ethanol-water mixtures are prepared and water is added at a fixed rate of 0.1 g/s and 0.2 g/s respectively, at a fixed temperature of 25 °C. The liquid concentration is measured in real time with in situ FTIR spectroscopy. In the figure to the right, the solubility curve for benzoic acid in ethanol-water mixtures with desupersaturation profiles for each experiment are displayed. The desupersaturation profile shows that the solution begins in the undersaturated region. As water is added, the process moves past the solubility curve into the supersaturated region. The liquid concentration decreases upon crystal nucleation and stays close to the solubility curve. At the end of the antisolvent addition period, the liquid concentration drops to the solubility curve. When antisolvent is added at the faster rate, the supersaturation level is higher throughout the process - due to a buildup that cannot be relieved fast enough through crystal growth and nucleation.
Optimize Process Parameters
To Control Supersaturation and Size
In this experiment, changing process parameters and supersaturation influence both crystal size and shape. Images captured with PVM technology (ParticleView) at the end of each experiment illustrate this point (shown on the right). The slow addition rate yields large, well-formed elongated plates, while the fast addition rate yields fine needles that readily agglomerate. This result shows that by changing supersaturation in a crystallization system, it is possible to modify crystal size, shape, and the degree of agglomeration. This also demonstrates the importance of understanding and controlling the prevailing level of supersaturation.
This simple example illustrates a critical principle:
- To make large crystals, generate supersaturation slowly
- To make small crystals, generate supersaturation quickly
Challenges with Supersaturation
Purity and Scale-up
Controlling antisolvent addition rates to control crystal size is well understood and established in sound scientific principles. However, effective and evidence-based crystallization process development and improvement is more nuanced. For example, generating supersaturation at a fast rate can lead to the generation of unwanted impurities in the form of transient oil phases (a), or unwanted polymorphic forms (b). Similarly, in an effort to generate large crystals, cycle time cannot always be sacrificed, meaning extremely slow cooling or antisolvent addition rates are not possible.
Optimizing Crystallization with Supersaturation Control
A method is presented which facilitates the calibration free use of in situ ATR-FTIR spectra for the production and control of qualitative supersaturation trajectories.
Technologies to Monitor, Optimize, and Control
Crystallization unit operations offer the unique opportunity to target and control and optimized crystal size and shape distribution to:
- Reduce Filtration and Drying Times
- Avoid Storage, Transport and Shelf Life Issues
- Ensure a Consistent and Repeatable Process at Lower Costs
Applicazioni
Applications For Antisolvent Addition on Supersaturation
Ottimizzazione delle proprietà dei cristalli e delle prestazioni del processo
È possibile ricristallizzare composti chimici di valore elevato per ottenere un prodotto cristallino con le proprietà fisiche desiderate mediante un processo ad alta efficienza. Per progettare il processo di ricristallizzazione ideale sono necessarie sette fasi, che vanno dalla scelta del solvente più adatto alla creazione del prodotto cristallino essiccato. Questa guida sulla ricristallizzazione illustra nel dettaglio la procedura utilizzata per sviluppare un processo di cristallizzazione. Specifica quali informazioni sono necessarie in ogni fase della ricristallizzazione e spiega come controllare i parametri critici del processo.
Le componenti essenziali della cristallizzazione
Le curve di solubilità sono comunemente utilizzate per illustrare la relazione tra solubilità, temperatura e tipo di solvente. Disponendo del tracciato della temperatura in funzione della solubilità, gli scienziati creano il quadro necessario per sviluppare il processo di cristallizzazione desiderato. Una volta scelto un solvente appropriato, la curva di solubilità diventa uno strumento essenziale nello sviluppo di un processo di cristallizzazione efficace.
La forza motrice della nucleazione e crescita dei cristalli
Un'attenta regolazione del livello di supersaturazione durante il processo consente a scienziati e ingegneri di controllare efficacemente i processi di cristallizzazione. La supersaturazione è la forza motrice della nucleazione e crescita dei cristalli, determinandone la distribuzione granulometrica finale.
Improve Crystallization with Inline Particle Size, Shape, and Count Measurement
In-process probe-based technologies are applied to track particle size and shape changes at full concentration with no dilution or extraction necessary. By tracking the rate and degree of change to particles and crystals in real time, the correct process parameters for crystallization performance can be optimized.
Design and Optimize Seeding Protocol for Improved Batch Consistency
Seeding is one of the most critical steps in optimizing crystallization behavior. When designing a seeding strategy, parameters such as seed size, seed loading (mass), and seed addition temperature must be considered. These parameters are generally optimized based on process kinetics and the desired final particle properties, and must remain consistent during scale-up and technology transfer.
Detect and Prevent Oiling Out (Liquid-Liquid Phase Separation)
Liquid-Liquid phase separation, or oiling out, is an often difficult to detect particle mechanism that can occur during crystallization processes.
How Solvent Addition Can Control Crystal Size and Count
In an antisolvent crystallization, the solvent addition rate, addition location and mixing impact local supersaturation in a vessel or pipeline. Scientists and engineers modify crystal size and count by adjusting antisolvent addition protocol and the level of supersaturation.
Supersaturation Control Optimizes Crystal Size and Shape
Crystallization kinetics are characterized in terms of two dominant processes, nucleation kinetics and growth kinetics, occurring during crystallization from solution. Nucleation kinetics describe the rate of formation of a stable nuclei. Growth kinetics define the rate at which a stable nuclei grows to a macroscopic crystal. Advanced techniques offer temperature control to modify supersaturation and crystal size and shape.
Scaling-Up Agitation, Dosing, and Crystallization
Changing the scale or mixing conditions in a crystallizer can directly impact the kinetics of the crystallization process and the final crystal size. Heat and mass transfer effects are important to consider for cooling and antisolvent systems respectively, where temperature or concentration gradients can produce inhomogeneity in the prevailing level of supersaturation.
Comprendere il polimorfismo e l'impatto dei parametri di processo
Il polimorfismo è un fenomeno comune a molti solidi cristallini utilizzati in ambito farmaceutico e nel settore della chimica fine. I ricercatori provocano intenzionalmente la cristallizzazione del polimorfo desiderato per migliorare le proprietà di isolamento, gestire meglio le difficoltà che si presentano più a valle nel processo di lavorazione, aumentare la biodisponibilità o cercare di evitare conflitti con brevetti esistenti. L'identificazione in situ e in tempo reale delle trasformazioni polimorfiche e morfologiche consente di evitare che si instaurino processi inattesi e di eliminare prodotti fuori specifica e costose rilavorazioni dei materiali.
Creazione di strutture reticolari ordinate di macromolecole complesse
L'espressione "cristallizzazione di proteine" indica sia l'azione che il metodo per la creazione di strutture reticolari ordinate di macromolecole spesso complesse.
Recover Lactose with High Yield and Scalable Process
Lactose crystallization is an industrial practice to separate lactose from whey solutions via controlled crystallization.
Real-Time Monitoring for Modeling and Control
Continuous crystallization is made possible by advances in process modeling and crystallizer design, which leverage the ability to control crystal size distribution in real time by directly monitoring the crystal population.
Improve Crystallization Experiments with Precise Control
The MSMPR (Mixed Suspension Mixed Product Removal) crystallizer is a type of crystallizer used in industrial processes to produce high-purity crystals.
È possibile ricristallizzare composti chimici di valore elevato per ottenere un prodotto cristallino con le proprietà fisiche desiderate mediante un processo ad alta efficienza. Per progettare il processo di ricristallizzazione ideale sono necessarie sette fasi, che vanno dalla scelta del solvente più adatto alla creazione del prodotto cristallino essiccato. Questa guida sulla ricristallizzazione illustra nel dettaglio la procedura utilizzata per sviluppare un processo di cristallizzazione. Specifica quali informazioni sono necessarie in ogni fase della ricristallizzazione e spiega come controllare i parametri critici del processo.
Le curve di solubilità sono comunemente utilizzate per illustrare la relazione tra solubilità, temperatura e tipo di solvente. Disponendo del tracciato della temperatura in funzione della solubilità, gli scienziati creano il quadro necessario per sviluppare il processo di cristallizzazione desiderato. Una volta scelto un solvente appropriato, la curva di solubilità diventa uno strumento essenziale nello sviluppo di un processo di cristallizzazione efficace.
Un'attenta regolazione del livello di supersaturazione durante il processo consente a scienziati e ingegneri di controllare efficacemente i processi di cristallizzazione. La supersaturazione è la forza motrice della nucleazione e crescita dei cristalli, determinandone la distribuzione granulometrica finale.
In-process probe-based technologies are applied to track particle size and shape changes at full concentration with no dilution or extraction necessary. By tracking the rate and degree of change to particles and crystals in real time, the correct process parameters for crystallization performance can be optimized.
Seeding is one of the most critical steps in optimizing crystallization behavior. When designing a seeding strategy, parameters such as seed size, seed loading (mass), and seed addition temperature must be considered. These parameters are generally optimized based on process kinetics and the desired final particle properties, and must remain consistent during scale-up and technology transfer.
Crystallization kinetics are characterized in terms of two dominant processes, nucleation kinetics and growth kinetics, occurring during crystallization from solution. Nucleation kinetics describe the rate of formation of a stable nuclei. Growth kinetics define the rate at which a stable nuclei grows to a macroscopic crystal. Advanced techniques offer temperature control to modify supersaturation and crystal size and shape.
Changing the scale or mixing conditions in a crystallizer can directly impact the kinetics of the crystallization process and the final crystal size. Heat and mass transfer effects are important to consider for cooling and antisolvent systems respectively, where temperature or concentration gradients can produce inhomogeneity in the prevailing level of supersaturation.
Il polimorfismo è un fenomeno comune a molti solidi cristallini utilizzati in ambito farmaceutico e nel settore della chimica fine. I ricercatori provocano intenzionalmente la cristallizzazione del polimorfo desiderato per migliorare le proprietà di isolamento, gestire meglio le difficoltà che si presentano più a valle nel processo di lavorazione, aumentare la biodisponibilità o cercare di evitare conflitti con brevetti esistenti. L'identificazione in situ e in tempo reale delle trasformazioni polimorfiche e morfologiche consente di evitare che si instaurino processi inattesi e di eliminare prodotti fuori specifica e costose rilavorazioni dei materiali.
Pubblicazioni
Publications For The Antisolvent Addition on Supersaturation
White Papers
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Citations
Crystallization and precipitation citation list and publications
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