Klick-Reaktionen und Klick-Chemie-Tools

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Was ist Click-Chemie?

Click-Chemie ist ein Begriff, der eine Familie von chemischen Reaktionen beschreibt, die effizient, selektiv und einfach sein sollen. Diese chemischen Reaktionen sind so konzipiert, dass sie modular aufgebaut sind, ein breites Spektrum abdecken und nur minimale Nebenprodukte erzeugen. Click-Chemie-Reaktionen sind in vielen Bereichen der Chemie weit verbreitet, z.B. in der Arzneimittelforschung, der Materialwissenschaft und der Biokonjugation.

Das Konzept der "Click-Chemie" wurde 2001 vom Nobelpreisträger K. Barry Sharpless eingeführt. Die Begriffe "Click-Chemie" und "Click-Reaktion" werden oft synonym verwendet, aber es gibt einen feinen Unterschied zwischen den beiden Begriffen.

Was ist eine Klick-Reaktion?

Klickreaktionen beziehen sich auf chemische Reaktionen, die die Kriterien der Klickchemie erfüllen. Bei diesen Reaktionen werden zwei Moleküle durch eine spezifische chemische Bindung miteinander verbunden, häufig unter Beteiligung von Aziden, Alkinen oder Cyclooctinen. Click-Reaktionen sind in der Regel schnell, ertragreich und laufen unter milden Bedingungen ab, was sie ideal für eine Vielzahl von Anwendungen macht.

Bei Click-Reaktionen verwenden Wissenschaftler spezielle Moleküle, die leicht zusammenschnappen können, wie ein Sicherheitsgurt, der sich perfekt anlegt. Sie sind besonders wichtig, da das Konzept unabhängig von der Waage anwendbar ist. In den letzten Jahrzehnten haben Click-Reaktionen in der Spezialchemie, der Pharmazie, der Biomolekularchemie, der Biomedizin und der Polymerchemie eine breite Anwendung gefunden.

Die Click-Chemie hat die Art und Weise, wie Chemiker die Synthese komplexer Moleküle angehen, revolutioniert und zur Entwicklung neuer Materialien, Medikamente und anderer Produkte geführt, die in verschiedenen Bereichen wichtige Anwendungen finden.

Klick-Reaktionskriterien

Ziel ist es, eine wachsende Anzahl leistungsstarker, selektiver und modularer "Bausteine" zu entwickeln, die sowohl in kleinen als auch in großen Anwendungen zuverlässig funktionieren. Wir haben die Grundlage dieses Ansatzes als "Click-Chemie" bezeichnet und eine Reihe strenger Kriterien definiert, die ein Prozess erfüllen muss, um in diesem Zusammenhang nützlich zu sein. Die Reaktion muss modular und breit angelegt sein, sehr hohe Ausbeuten liefern, nur unschädliche Nebenprodukte erzeugen, die mit nicht-chromatographischen Methoden entfernt werden können, und stereospezifisch (aber nicht unbedingt enantioselektiv) sein. Zu den erforderlichen Prozessmerkmalen gehören (Kolb et al. 2.1):

  1. Einfache Reaktionsbedingungen und vorzugsweise sollte der Prozess von der Anwesenheit von Sauerstoff und Wasser unbeeinflusst sein
  2. Leicht zugängliche Ausgangsstoffe und Reagenzien
  3. Die Reaktionen sind entweder lösungsmittelfrei oder verwenden gutartige oder leicht zu eliminierende Lösungsmittel
  4. Einfache Produktisolierung

Click-Reaktionen haben bestimmte Schlüsseleigenschaften, die sie effektiv machen. Sie beruhen auf einer starken thermodynamischen Triebkraft, in der Regel über 20 kcal mol-1, was bedeutet, dass sie schnell ablaufen und nur ein einziges gewünschtes Produkt erzeugen können. Wir können uns Click-Reaktionen so vorstellen, dass sie wie eine gespannte Feder in eine einzige Richtung gehen. Es ist wichtig, diese Eigenschaften zu verstehen, um Click-Reaktionen effektiv zu nutzen.

Leitfaden für grüne Chemie und nachhaltige Technik

CuAAC (Kupfer-katalysierte Azid-Alkyn-Cycloaddition)-Reaktion

Die kupferkatalysierte Azid-Alkin-Cycloaddition war die erste Click-Reaktion, die von den Nobelpreisträgern Sharpless und Meldal unabhängig voneinander entwickelt wurde. Bei dieser Reaktion, die als "Kronjuwel der Click-Chemie" bezeichnet wird, wird ein Kupferkatalysator verwendet, um eine neue Bindung zwischen funktionellen Azid- und Alkin-Gruppen zu bilden. Das Ergebnis ist ein Triazolring, der wie ein Legostein oder eine Sicherheitsgurtschnalle wirkt, um ein Molekül mit einem anderen zu "klicken".

CuAAC-Reaktionen können in einem Eintopfverfahren durchgeführt werden. Das bedeutet, dass alle Reaktanten zu Beginn der Reaktion zusammengebracht werden können, was den Prozess vereinfacht und effizienter macht. Die Produkte von CuAAC-Reaktionen sind strukturell reine Polymere mit hohem Molekulargewicht.

Aufgrund der bemerkenswerten Eigenschaften von Kupferkatalysatoren, wie z.B. ihrer Stabilität bei vielen Reaktionsbedingungen, z.B. Hydrolyse, Oxidation und Reduktion, wurde die Entwicklung verschiedener Kupferkatalysatoren (und anderer Metalle, z.B. Ruthenium) für die Azid-Alkin-Synthese von Polytriazolpolymeren sowie die Nachfunktionalisierung von Polymeren intensiv erforscht.

CuAAC-Reaktionsdiagramm

Thiol-Ene-Reaktion

Bei einer Thiol-En-Reaktion reagiert ein Thiol mit einem Alken unter Bildung einer Kohlenstoff-Schwefel-Bindung, wobei eine neue Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung gebildet wird. Thiol-En-Reaktionen haben mehrere Vorteile gegenüber herkömmlichen Reaktionen, unter anderem die Fähigkeit,:

  • Sie laufen unter milden Bedingungen ab
  • eine breite Palette von funktionellen Gruppen tolerieren
  • in einem Ein-Topf-Verfahren durchgeführt werden, was den Prozess vereinfacht und die Effizienz erhöht

Die Thiol-Yn-Reaktionen ähneln den Thiol-En-Reaktionen, beinhalten jedoch die Reaktion eines Thiols mit einem Alkin zur Bildung einer Kohlenstoff-Schwefel-Bindung, wobei eine neue Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung entsteht. Diese Reaktionen können für den Aufbau von Dendrimeren, Hydrogelen und Nanopartikeln sowie für die Nachfunktionalisierung von Polymerketten verwendet werden. Endständige Alken- und Thiolgruppen lassen sich leicht einführen, und die Reaktionen können ohne giftige Katalysatoren mittels Photochemie durchgeführt werden.

Diels-Alder-Reaktion

Diels-Alder-Cycloadditionen sind eine Klasse von chemischen Reaktionen, bei denen aus einem konjugierten Dien (einem Molekül mit zwei alternierenden Doppelbindungen) und einem Dienophil (einem Molekül mit einer Doppelbindung) zyklische Verbindungen gebildet werden. Das Dien und das Dienophil durchlaufen eine konzertierte Reaktion, bei der eine neue Bindung zwischen dem Dien und dem Dienophil gebildet wird, um eine neue cyclische Verbindung zu erzeugen.

Die Diels-Alder-Reaktion ist zwar ein leistungsfähiges Synthesewerkzeug und kann sehr selektiv sein, aber sie ist nicht immer schnell und ertragreich. In einigen Fällen müssen die Reaktionsbedingungen sorgfältig kontrolliert werden, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Außerdem können einige Diels-Alder-Reaktionen zu Nebenreaktionen oder zur Bildung unerwünschter Nebenprodukte führen.

Diels-Adler-Reaktionsdiagramm

SPAAC (Strain-Promoted Azide-Alkyne Cycloaddition) Reaktion

Diespannungsunterstützte Azid-Alkin-Cycloaddition (SPAAC) ist eine Art von Click-Reaktion, die keinen Metallkatalysator benötigt. Stattdessen wird die Reaktion durch die inhärente Dehnungsenergie von Cyclooctinen und ihren Derivaten angetrieben, die mit Aziden reagieren und ein stabiles Triazolprodukt bilden.

Die Reaktion wurde 2004 von der Nobelpreisträgerin Carolyn Bertozzi veröffentlicht, die zusammen mit Sharpless und Meldal den Nobelpreis für Chemie erhalten hat. Bertozzi wusste, dass Kupfer für Lebewesen giftig ist, also suchte sie in der Literatur nach einer Alternative zu kupferkatalysierten Azid-Alkin-Cycloaddition (CuAAC)-Klickreaktionen. Sie fand heraus, dass Azide und Alkine miteinander reagieren können, wenn das Alkin in eine ringförmige chemische Struktur gezwungen wird.

Die SPAAC-Reaktion funktionierte gut in Zellen, so dass Bertozzi zeigen konnte, dass sie zum Aufspüren von Glykanen, speziellen Kohlenhydraten auf der Oberfläche von Zellen, verwendet werden kann. Das liegt daran, dass SPAAC hoch selektiv und bioorthogonal ist, d.h. sie kann in biologischen Systemen stattfinden, ohne andere biologische Prozesse zu stören.

SPAAC ist in der chemischen Biologie und der Biokonjugation weit verbreitet und ermöglicht die Markierung und Abbildung von Biomolekülen wie Glykanen sowie die Entwicklung gezielter Therapien. SPAAC ist bei einigen Anwendungen eine nützliche Alternative zu CuAAC-Reaktionen, da die Reaktionsbedingungen mild sind und kein Katalysator benötigt wird. Die Reaktion ermöglichte es Bertozzi und den Wissenschaftlern zum Beispiel auch, Krankheitsprozesse zu untersuchen.

Tetrazin Klick-Chemie

Die Tetrazin-Click-Chemie ist eine Art von Click-Reaktion, bei der Tetrazine mit gespannten Alkenen, wie z.B. trans-Cyclooctenen, zu einem stabilen Produkt reagieren. Die Reaktion ist bioorthogonal, d.h. sie kann in biologischen Systemen stattfinden, ohne andere biologische Prozesse zu stören.

Die Tetrazin-Click-Chemie ist besonders nützlich für die In-vivo-Bildgebung und die Verabreichung von Medikamenten, da sie die selektive Markierung und das Targeting von biologischen Molekülen ermöglicht. Darüber hinaus ist die Tetrazin-Click-Chemie schnell und effizient und kann innerhalb von Sekunden bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Ihre hohe Selektivität und schnelle Reaktionskinetik machen die Tetrazin-Click-Chemie zu einem leistungsstarken Werkzeug für die chemisch-biologische Forschung und die Arzneimittelentwicklung.

Klick-Polymerisation

Die Klick-Polymerisation ist eine Art von Klick-Reaktion, die zur Synthese von Polymeren verwendet wird. Dieser Ansatz beinhaltet die schnelle und effiziente Kopplung von Monomeren mit Hilfe von Klickreaktionen, wie CuAAC oder Thiol-En-Chemie.

Die Klickpolymerisation hat mehrere Vorteile gegenüber herkömmlichen Polymerisationsmethoden, darunter hohe Effizienz, hohe Selektivität und milde Reaktionsbedingungen. Darüber hinaus ermöglicht die Klickpolymerisation eine präzise Kontrolle der Polymerstruktur und -zusammensetzung, was die Herstellung komplexer, multifunktionaler Materialien ermöglicht.

Die Klickpolymerisation hat zahlreiche Anwendungen in der Materialwissenschaft gefunden, darunter die Entwicklung von fortschrittlichen Beschichtungen, Klebstoffen und Verbundwerkstoffen. Die einfache Anwendung und die Vielseitigkeit machen die Klickpolymerisation zu einem wertvollen Werkzeug für die Synthese von funktionalen Polymeren mit maßgeschneiderten Eigenschaften.

Click-To-Release

Click-to-Release ist eine Art von Click-Reaktion, die die Freisetzung bioaktiver Moleküle aus einem Trägermolekül oder Gerüst auslöst. Bei diesem Ansatz wird ein Linkermolekül verwendet, das durch eine Click-Reaktion, wie CuAAC oder SPAAC, gespalten werden kann, um das Frachtmolekül freizusetzen.

Click-to-Release ist hochselektiv und kann so angepasst werden, dass das Frachtmolekül unter bestimmten Bedingungen freigesetzt wird, z.B. als Reaktion auf ein bestimmtes Enzym oder einen bestimmten pH-Wert. Dieser Ansatz wurde für die gezielte Verabreichung von Medikamenten verwendet, bei der das Frachtmolekül am Ort der Krankheit oder Verletzung freigesetzt wird, wodurch die Nebenwirkungen minimiert und die therapeutische Wirksamkeit verbessert wird.

Click-to-Release wurde auch in der Materialwissenschaft eingesetzt, wo es die kontrollierte Freisetzung von funktionellen Molekülen aus Beschichtungen, Klebstoffen und anderen Materialien ermöglicht. Hohe Selektivität und kontrollierbare Freisetzungseigenschaften machen Click-to-Release zu einem leistungsstarken Werkzeug für die gezielte Abgabe von Medikamenten und andere Anwendungen.

Vorteile von Klick-Reaktionen

  • Hohe Effizienz
  • Hohe Selektivität
  • Bioorthogonale Reaktivität
  • Milde Reaktionsbedingungen

Einschränkungen von Klick-Reaktionen

  • Erfordernis toxischer Katalysatoren
  • Erfordernis der Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen
  • Inkompatibilität mit einigen Reaktionsbedingungen
  • Begrenzter Anwendungsbereich

Die Zukunft der Klick-Reaktionen

Click-Chemie integriert mit neuen Technologien

Der Click-Chemie steht eine vielversprechende Zukunft bevor, da die Entwicklung und Verfeinerung bestehender Click-Reaktionen fortgesetzt und neue Click-Reaktionen mit noch größerer Effizienz, Selektivität und Vielseitigkeit entdeckt werden. Die prozessanalysetechnologie (PAT) ist in der Lage, eine Schlüsselrolle in dieser Zukunft zu spielen, indem sie die Überwachung und Kontrolle von Click-Reaktionen während der Synthese und der Herstellungsprozesse in Echtzeit ermöglicht. PAT ermöglicht die schnelle und kontinuierliche Messung von wichtigen Prozessparametern wie Reaktionskinetik, Temperatur und Konzentration und liefert so wertvolles Feedback für die Prozessoptimierung und -steuerung.

Im Zusammenhang mit der Click-Chemie kann PAT zur Überwachung des Fortschritts von Click-Reaktionen in Echtzeit eingesetzt werden, um sicherzustellen, dass die Reaktion effizient abläuft und das gewünschte Produkt ergibt. Darüber hinaus kann PAT dabei helfen, potenzielle Quellen von Schwankungen oder Verunreinigungen zu identifizieren, so dass ein frühzeitiges Eingreifen und die Korrektur auftretender Probleme möglich ist. Da die Click-Chemie in der chemischen synthese, den Materialwissenschaften und der Medikamentenentwicklung eine immer wichtigere Rolle spielt, wird sich der Einsatz von PAT wahrscheinlich weiter verbreiten und dazu beitragen, die konsistente und effiziente Herstellung hochwertiger Produkte zu gewährleisten.

in-situ ftir spektroskopie für die Erstellung von Click-Reaktionsprofilen

Beispiele für Klickreaktionen in der Industrie

PAT für Cycloaddition Click Reaction

Zhang, Y., Lai, W., Xie, S. Q., Zhou, H., & Lu, X. (2021b). Facile synthesis, structure and properties of CO2-sourced poly(thioether-co-carbonate)s containing acetyl pendants via thio-ene click polymerization. Polymerchemie, 13(2), 201-208. https://doi.org/10.1039/d1py01477c

Aliphatische Polycarbonate erweisen sich als wichtig für biomedizinische Anwendungen und die Synthese neuartiger APCs wird aktiv erforscht. In dieser Arbeit werden Poly(thioether-co-carbonate) synthetisiert, die Acetylgruppen tragen, die an mit Vinylgruppen funktionalisierte Bis- und Tris-β-oxo-carbonate gebunden sind. Die aliphatischen Polycarbonate mit Thio-Verknüpfungen in der Hauptkette und Acetyl-Anhängern in jeder sich wiederholenden Einheit wurden durch photochemisch induzierte Thiol-En-Click-Polymerisation der Bis- und Tris-Vinyl-β-Oxo-Carbonate mit primären Bisthiolen hergestellt. Diese Polycarbonate lassen sich unter milden Bedingungen mit t-Butylperoxid leicht depolymerisieren, wobei peroxysubstituierte cyclische Carbonate und Polyole entstehen. Dieser Abbau wurde mittels in situ FTIR nachgewiesen.

Es wurden C=O-Streckungsbanden im Polymer identifiziert, die vom Carbonat (1746 cm−1) und von der gebundenen Acetylgruppe (1723 cm−1) stammen. Diese C=O-Absorptionsbanden nahmen mit der Zeit ab, nachdem 1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en (TBD) und tert-Butylhydroperoxid (TBHP) zum Reaktionssystem hinzugefügt wurden. Das Auftreten einer neuen Spitze bei 1809 cm−1, die von der C=O-Streckbande eines zyklischen Carbonats herrührt, wurde mit der Bildung von peroxyfunktionalisierten biszyklischen Carbonaten in Verbindung gebracht und spiegelt den Polymerabbau wider.

In-situ FTIR für thermoplastische Elastomere

Bretzler, V., Grübel, M., Meister, S., & Rieger, B. (2014b). PDMS-haltige alternierende Copolymere, die durch Click-Polymerisation erhalten werden. Macromolecular Chemistry and Physics, 215(14), 1396-1406. https://doi.org/10.1002/macp.201400178

Diese Forschung hebt die Vorteile von thermoplastischen Elastomeren (TPE) gegenüber chemisch vernetzten elastomeren Polymeren hervor, die teure Katalysatoren benötigen und zusätzliche Überlegungen erfordern. TPE bieten Vorteile bei der thermischen Verarbeitung, was sie zu einer wertvollen Wahl für Anwendungen wie 3D-Druck und Spritzgießen macht. Diese Studie zeigt insbesondere, dass Poly(dimethylsiloxan) als Segmente in TPE verwendet werden kann und dass mit CuAAC-Klickreaktionen lineare Polymere auf der Basis von PDMS hergestellt werden können.

Die Autoren erweitern diese Forschung, indem sie zeigen, wie verschiedene Funktionalitäten über die CuAAC-Reaktion in ein PDMS-haltiges alternierendes Copolymer eingearbeitet werden können, was zur Bildung von TPE mit unterschiedlichen Eigenschaften führt. Die Autoren erforschen die Struktur-Eigenschafts-Beziehungen, die von den verschiedenen azidofunktionalisierten Oligosiloxan-Segmenten sowie von den Geometrien der verschiedenen Dialkin-Comonomere abhängen, die bei den Polymerisationen verwendet werden.

Das ReactIR in-situ FTIR Spektrometer lieferte Einblicke in die Polymerisationskinetik, indem es den Zerfall der Azidfunktionalität während der Reaktion verfolgte. Darüber hinaus zeigten in-situ FTIR-Messungen eine signifikante Erhöhung der Polymerisationsreaktionsrate durch die Zugabe eines Äquivalents des dreizähnigen Triazol-Liganden Tris((1-Benzyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)amin (TBTA) zur CuAAC-Reaktion. Darüber hinaus wurde das optimale Verhältnis von Ligand zu Metall zur Erzielung des Beschleunigungseffekts auf 0,5 bis 1,0 Äquivalente festgelegt, was zu der höchsten Reaktionsgeschwindigkeit führte. Diese Studie wirft ein Licht auf das Potenzial von TPE und bietet ein umfassendes Verständnis ihrer Eigenschaften und Möglichkeiten.

Zitate und Referenzen

FAQs

FAQs

Was ist die Definition einer Klick-Reaktion?

Klick-Reaktionen sind eine Familie von chemischen Reaktionen, die schnell, effizient und hoch selektiv sind. Sie wurden erstmals 2001 von K. Barry Sharpless vorgestellt und haben sich seitdem zu einem wertvollen Werkzeug für die chemische synthese, die Materialwissenschaft und die Biokonjugation entwickelt. Bei Klickreaktionen werden in der Regel zwei Molekülfragmente durch einen spezifischen Reaktionsmechanismus miteinander verbunden, wie z.B. durch Cycloaddition, nukleophile Substitution oder Michael-Addition. Diese Reaktionen zeichnen sich durch ihre hohe Ausbeute, einfache Reaktionsbedingungen und die Fähigkeit aus, unter biokompatiblen Bedingungen abzulaufen. Click-Reaktionen haben zahlreiche Anwendungen in der chemischen Biologie gefunden, wo sie zur Markierung, Bildgebung und Verabreichung von Medikamenten eingesetzt werden, sowie in der Materialwissenschaft, wo sie für die Synthese von fortschrittlichen Beschichtungen, Klebstoffen und Verbundwerkstoffen verwendet werden.

Warum nennt man es eine Klick-Reaktion?

Bei Klickreaktionen verwenden Wissenschaftler spezielle Moleküle, die leicht ineinander greifen können. Durch dieses Ineinandergreifen können Wissenschaftler neue Dinge bauen, ähnlich wie beim Bauen mit Legosteinen.

Klickreaktionen haben ihren Namen aufgrund ihrer Einfachheit, Effizienz und hohen Selektivität erhalten. Dieser Begriff wurde 2001 von K. Barry Sharpless eingeführt, der die ideale chemische Reaktion wie folgt beschrieb: "Ein Prozess, der modular und breit angelegt ist, eine sehr hohe Ausbeute liefert, nur unschädliche Nebenprodukte erzeugt, die leicht entfernt werden können, und unter milden Bedingungen durchgeführt werden kann, idealerweise in wässriger Lösung oder in vivo."

Darüber hinaus sollte die ideale Click-Reaktion auch hoch selektiv sein und in einem einzigen Schritt ablaufen, so dass keine komplexen Reinigungs- oder Isolierungsschritte erforderlich sind. Der Begriff "Click" ist inzwischen weit verbreitet, um eine Familie von chemischen Reaktionen zu beschreiben, die diese Kriterien erfüllen.

Ist Klick-Chemie grüne Chemie?

DieClick-Chemie ist aufgrund ihrer hohen Effizienz, Selektivität und geringen Abfallproduktion als eine Technologie der grünen Chemie anerkannt worden. Die ideale Click-Reaktion sollte nur minimale oder gar keine Abfälle erzeugen, einen minimalen Energieaufwand erfordern und unter milden Reaktionsbedingungen (d.h. bei Umgebungstemperatur und -druck) ablaufen, was sie zu einer attraktiven Option für eine nachhaltige Chemie macht.

Click-Reaktionen können auch in wässrigen oder anderen umweltfreundlichen Lösungsmitteln durchgeführt werden, was ihre Auswirkungen auf die Umwelt weiter reduziert. Darüber hinaus kombinieren Chemiker die Click-Chemie mit anderen Techniken der grünen Chemie, wie z.B. der flow chemistry, um den Abfall und den Energieverbrauch weiter zu minimieren. Die Click-Chemie ist ein vielversprechender Weg zur Entwicklung nachhaltigerer und umweltfreundlicherer chemischer Synthesemethoden.

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Was ist der Unterschied zwischen Click-Chemie und Click-Reaktionen?

Die Klick-Chemie ist eine Art der chemischen Synthese, die darauf abzielt, neue Moleküle schnell, einfach und selektiv zu erzeugen, indem nur eine kleine Anzahl von äußerst zuverlässigen und effizienten Reaktionen eingesetzt wird. Klick-Reaktionen hingegen sind spezifische chemische Reaktionen, die die Klick-Chemie nutzen, um eine kovalente Bindung zwischen zwei funktionellen Gruppen herzustellen.

Mit anderen Worten: Click-Chemie ist ein weit gefasster Begriff, der einen allgemeinen Ansatz zur chemischen Synthese beschreibt, während Click-Reaktionen spezifische Reaktionen sind, die innerhalb dieses Ansatzes verwendet werden. Click-Reaktionen zeichnen sich durch ihre hohe Ausbeute, ihre hohe Spezifität und ihre milden Reaktionsbedingungen aus, was sie ideal für Anwendungen wie die Entdeckung von Medikamenten, die Materialwissenschaft und die Biokonjugation macht.