유기 촉매 반응

유기 촉매 반응은 촉매 활성화를 통해 화학 반응을 가속화할 수 있는 특수 유기 분자를 사용합니다. 다른 두 개의 주요 촉매 계열인 유기 금속 및 효소와는 대조적으로 유기 촉매 반응은 촉매 활성화를 달성하기 위해 금속 또는 거대 복합 분자를 사용하지 않아도 됩니다. 유기 촉매 반응은 그 효율성과 선택성으로 인해서 지속가능한 화학물질을 향한 연구에서 관심을 받고 있습니다. 실제로 유기 촉매 반응은 많은 친환경 화학의 주요 원칙을 뒷받침하고 위험성이 적은 합성과 높은 에너지 효율성 및 원자 경제를 제공하고 있습니다.

유기 촉매 반응은 비대칭 합성에 유용하여 바람직한 거울상 이성질체 및/또는 부분 이성질체의 화합물 형태를 달성하며, 이는 특히 제약 합성에서 중요한 역할을 합니다. 유기 촉매 반응을 사용하는 반응은 일반적으로 촉매가 루이스 산, 루이스 염기, 브뢴스테드 산 또는 브뢴스테드 염기로 작용하는지 여부를 기반으로 4가지의 명확한 메커니즘을 통해 진행됩니다. 따라서 유기 촉매 반응의 범위는 매우 광범위하여 많은 다양한 반응 계열에 영향을 줍니다. 

카이랄 합성에 유기 촉매를 사용하면 많은 장점이 있습니다. 유기 촉매는 비교적 단순하고 단단한 분자로, 가격이 저렴하고 사용하기 쉽습니다. 유기 촉매는 맞춤 제작할 수 있어서 특정 이성질체를 생성하는 데 효율적입니다. 유기 촉매는 금속을 함유하지 않기 때문에 일반적으로 독성이 낮고 제거 시에 덜 위험한 폐기물을 생성합니다. 유기 촉매 반응에 필요한 반응 조건은 온도/압력에 있어서 과도하지 않으며, 유기 촉매는 유기 금속 촉매 등에 비해 공기와 습도 민감성이 낮습니다. 따라서 유기 촉매 반응은 지속가능한 화학물질을 달성하는 데 상당한 가능성이 있습니다. 유기 촉매는 다른 수단으로는 수행하기 어렵거나 불가능할 수 있는 합성을 수행하기에 매우 유용합니다. 효소 촉매는 활성, 효율성 및 선택성이 높은 반면에 범위가 한정된 경향이 있고 허용되지 않을 수 있는 한 개의 이성질체를 잘 형성합니다.

유기 촉매의 단점을 들자면, 효소 촉매 등에 비해 효율적이거나 활성이 있지 않습니다. 즉 촉매 담지량은 반드시 훨씬 높아야 하고, 반응 속도는 느린 경향이 있으며, 촉매에서 생성물을 분리하는 작업과 관련된 문제가 있습니다. 따라서 유기 촉매 반응에 기반한 반응을 산업 Application 수준으로 확장하는 것은 어려울 수 있습니다. 더 나아가 화학물질에서 C-H 기능화와 같은 불활성 결합의 활성화를 필요로 할 때 유기 촉매는 유기 금속 촉매만큼 효율적이지 않습니다. 중요하게 언급할 부분은, 독성이 높고 값비싼 전이 금속을 대체하기 위해 철과 같이 풍부한 금속을 사용하는 측면에서 상당한 노력이 진행 중이며 친환경 화학을 위한 연구 확대를 통해 가속화되어 유기 촉매 반응의 장점들 중 하나가 다소 완화되고 있다는 점입니다. 

2000년 David MacMillan 교수는 반응 활성화를 위한 아화학량론적 유기 분자의 사용을 설명하기 위해 “유기 촉매 반응”이라는 용어를 만들었습니다. 2005년 Benjamin List 교수는 유기 촉매를 메커니즘, 즉 루이스 산 또는 염기 그리고 브뢴스테드 산 또는 염기로 작용하는 것을 기반으로 분류할 수 있다고 제안했습니다. 카이랄 무금속 촉매 개발에서 이루어진 초기 연구 중 일부는 아민과 케톤 화합물의 사용에 초점을 맞추었습니다. 하지만 지난 20년 동안 유기 촉매의 연구과 개발은 상당한 발전을 이루었습니다. 이러한 발전에는 이미늄 이온, 피페리딘, 에나민, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), 2-아미노-2'-하이드록시-1,1'-비나프틸(NOBIN), 프롤린,이미다졸리디논, 티아졸륨 염, 에놀레이트 암모늄, 및 요소, 티오 요소, 포스핀, 카르빈 및 인산을 주성분으로 하는 유기 촉매가 있습니다. 유기 촉매는 Diels-Alder, Freidel-Crafts, Mannich 아미노알킬화, Michael 첨가 반응, 알돌 반응 등과 같이 가장 일반적인 반응 계열 중 일부에 사용되어 왔습니다. 수천 종류의 유기 촉매가 합성되어 광범위한 반응 계열에 사용되어 왔습니다.

유기 촉매 반응의 Application은 그 고유의 장점으로 인해서 기하급수적으로 증가하고 있습니다. 이러한 증가의 원인 중 일부는 이러한 촉매 공정의 역학, 메커니즘 및 경로를 심도 있게 이해한 것에 따른 직접적인 결과입니다. 유기 촉매의 산업적 Application이 보다 강조됨에 따라 반응 조건의 스케일업과 최적화와 관련한 정보의 필요성이 증가하고 있습니다.

이러한 측정을 위한 고품질 데이터를 확보하려면 온도, 압력, 반응물의 분주 속도 및 교반 속도를 포함하여 기본적인 반응 파라미터/변수를 정밀하고 정확하게 조절해야 합니다. EasyMax 및 OptiMax 자동 화학 반응기는 이러한 용도로 학계 및 산업 실험실에 사용되고 있습니다. EasyMax 성능은 최근에 최저 -78 °C의 온도를 정확하게 조절할 수 있을 정도로 확대되어, 전체적으로 촉매 공정의 설계 공간을 확장하고 있습니다. 또한 EasyMax는 반응 열역학 속성의 측정과 안전 고려사항을 위해 열량계 기능(EasyMax HFCal)을 장착할 수 있습니다.

탁월한 반응기 제어를 통한 확신은 시약, 반응물, 촉매 종, 일시적 중간 생성물 및 부산물 불순물을 포함하는 반응 종의 측정 정확도에 대한 신뢰로 이어집니다. 이러한 반응 종의 현장, 실시간 추적에 기반한 데이터가 풍부한 실험은 역학 파라미터의 개발을 가속화하고 촉매 주기를 포함한 제안된 반응 메커니즘을 뒷받침하고 있습니다. 화학 관련 문서에서 입증된 바와 같이 현장, 실시간 FTIR 및 라만 분광법은 촉매 반응의 심도 있는 이해를 위해 잘 입증된 방법입니다. ReactIR 및 ReactRaman은 화학 반응 분석을 위해 특수 설계되었으며, 촉매 반응 조사에 종종 필요한 광범위한 온도와 압력 범위를 처리하는 다양한 삽입 프로브와 플로우 셀을 특징으로 합니다. 크로마토그래피의 오프라인 분석이 필요한 경우 EasySampler는 자동 샘플링 기술로서 반응 샘플의 라인 내 획득, 소광 및 희석에 사용됩니다. 이 기술을 통해서 샘플은 반응 조건 하에서 회수될 수 있으며 까다로운 온도, 압력 및/또는 공기에 민감한 반응에서 수행되는 화학물질의 수동 샘플링과 관련된 문제가 해결됩니다.

EasyMax 및 OptiMax 자동 합성 반응기는 유기 촉매 반응의 연구, 개발 및 파라미터 최적화에 이상적인 화학 워크스테이션입니다. 합성 워크스테이션은 고온 및 상온 미만 온도에서 수행되는 것을 포함하여 사실상 모든 반응 변수를 매우 정밀하게 조절합니다.

• 시약 분주 속도, 온도, 혼합, 압력 등을 포함하여 모든 중요 파라미터를 조절합니다.
• 역학 및 메커니즘 조사 수행을 위한 입증된 기술
• 반응 과정 역학 분석과 같은 DoE 연구 및 데이터가 풍부한 실험을 탁월하게 지원합니다.
• 유기물, 유기 금속 및 효소에 기반한 촉매 반응을 최적화하고 스케일업하는데 이상적입니다.
• 오프라인 분석이 필요할 때 자동화된 현장 반응기 샘플링을 위해서 EasySampler뿐만 아니라 ReactIR(FTIR), ReactRaman(Raman)을 포함하는 현장, 실시간 분광법을 완전히 통합합니다.
• iC Software를 통해 모든 실험과 주변 장비 뿐만 아니라 철저한 데이터 기록 및 기록 추적을 자동 실행하고 관리할 수 있습니다

ReactIR 및 ReactRaman 시스템은 과학자들이 실시간으로 반응 추세와 프로필을 측정할 수 있게 하며, 역학, 메커니즘, 경로 및 작동 시 반응 변수의 영향력에 대한 매우 구체적인 정보를 제공합니다. 반응물, 시약, 중간 생성물, 촉매 종, 생성물 및 부산물이 반응 과정 중 변화하기 때문에 분자 분광법을 사용하여 이들을 추적합니다. 라만(Raman)과 FTIR은 상호 보완적인 방법으로, 연구 대상 화학 물질에 따라 각각 고유한 장점이 있습니다.

• 농도 대 시간 프로파일링은 역학 파라미터 및 촉매 주기를 포함한 반응 메커니즘에 대한 통찰력을 제공합니다.
• 현장 분석은 오프라인 분석을 위한 샘플링과 관련한 분석 지연 및 재현불가성을 제거합니다
• 배치 또는 연속 흐름 합성 측정
• 촉매 반응과 관련된 다양한 반응 조건을 수용하는 데 사용할 수 있는 삽입 프로브와 플로우 셀
• 촉매 및 비촉매 반응에서의 구조적 및 역학적 통찰력에 대해 동료간 평가 문서에서 잘 입증됨 

EasySampler는 전체 반응 시퀀스에 걸쳐 화학 반응에 대해 사전 프로그램식 또는 즉각적인 자동 샘플링을 제공합니다. EasySampler는 자동으로 반응 샘플을 캡처하고 반응 조건에서 샘플을 즉시 퀀칭하며 최종적으로 샘플을 사용자 지정 농도로 희석시킵니다. 

• 오프라인 HPLC가 분석을 위해 사용자 정의된 시점에 정확하고 재현 가능하며 대표적인 샘플을 제공하여 반응 역학을 조사하고 불순물 프로파일링을 생성
• 불균일 혼합물, 공기 및 습도에 민감한 반응 및 압력 및/또는 위험한 조건 하에서의 반응에 대한 샘플링
• 365일 24시간 실행하도록 실험을 구성하여 조직 및 개인의 생산성을 최대화
• 수동 샘플링의 안전성 문제, 지루함 및 재현불가성을 제거

Schnitzer, T. and Wennemers, H. (2020). Deactivation of Secondary Amine Catalysts via Aldol Reaction–Amine Catalysis under Solvent-Free Conditions, J. Org. Chem. 85(12), 7633–7640.

이 저자들은 카이랄 아민이 케톤과 알데히드를 포함하는 친전자체의 반응을 위한 우수한 촉매이지만, 매우 낮은 촉매 수준에서는 바람직하지 않은 부산물로 인해 촉매가 비활성화될 수 있다고 언급합니다. 저자들은 아민 촉매의 비활성화 공정을 검사하기 위해서 촉매 담지량이 ≤1 mol %인 알데히드와 니트로올레핀의 공액 첨가 반응에 효과적으로 촉매작용하는 트리펩티드를 사용했습니다. 이들은 실험에서 현장 FTIR(ReactIR)을 사용하여 다양한 반응물 농도와 촉매 담지량의 조건 하에서 γ-니트로알데히드 생성물 형성에 대한 시간의 함수로서 반응 속도를 추적했습니다.

촉매 담지량이 1 % 또는 0.1 %일 때 시작 물질인 니트로올레핀의 농도가 가장 높아서 반응속도가 최고에 달했으나, 두 촉매 담지량 모두 반응 속도는 시간이 경과함에 따라 감소했습니다. 추가적으로 저자들은 니트로올레핀의 농도가 가장 낮을 때 실제로 반응 속도가 더 높아지고, 16시간 후에 시작 물질 농도가 감소한 상태에서 보다 많은 생성물이 형성되었음을 관찰했습니다. 이들은 반응이 진행되면서 시간 경과에 따라 형성된 화합물이 촉매를 비활성화시키는 것이라고 언급했습니다.

이 저자들은 추가 조사를 통해 중간 생성물 오프사이클 화합물이 형성되어서 알돌 반응이 촉매를 비활성화시키고, 기질 농도가 높고 촉매 담지량이 낮은 상태에서 비활성화가 가장 크게 일어났음을 확인했습니다. 또한 이들은 고도로 화학선택적인 펩타이드 촉매를 사용하여 낮은 촉매 담지량에서 최고의 수율을 획득할 수 있었습니다. 이들은 생성물 수율에 있어서 반응성 및 입체 선택성 뿐만 아니라 이러한 아민 촉매와 화학선택성을 사용하는 것이 중요하다고 언급했습니다. 이는 지속가능한 화학물질에 바람직한 무용매 반응을 고려할 때에 특히 중요합니다.

Zhang, Z. & List, B. (2013). Kinetics of the Chiral Disulfonimide‐Catalyzed Mukaiyama Aldol Reaction. Asian J. Org. Chem.,2, 957 – 960. DOI: 10.1002/ajoc.201300182.

이 저자들은 Mukaiyama 알돌 반응이 카이랄 분자의 개발을 위한 효과적이고 입증된 방법이라고 언급했습니다. 이들은 이전 연구에서 강력한 브뢴스테드 산인 카이랄 술폰아미드(chiral sulfonimides)를 개발했는데, 이를 실릴레이트화했을 때 높은 거울상 선택성으로 Mukaiyama 알돌 반응을 촉매할 수 있는 우수한 유기 루이스 산 촉매가 되었습니다. 추가적으로 이들은 루이스산이 촉매작용하는 변화의 수많은 사례를 조사해왔으며 이러한 유기 촉매의 메커니즘에 대한 더 많은 통찰력을 개발하기를 희망했습니다. 저자들은 이 기사에서 다룬 연구를 통해 ReactIR 실험 데이터에 기반한 반응 과정 역학 분석(RPKA)을 통해서 카이랄 디술폰아미드가 촉매작용하는 Mukaiyama 알돌 반응에 대한 역학 연구를 수행했습니다.

이러한 실험에 기반하여 이들은 디술폰아미드 4가 촉매작용하는 Mukaiyama 알돌 반응에 대한 속도 방정식은 속도 = k ^x [1]^{0.55 x} [2] ^x [4]로 기술될 수 있으며 활성화 에너지는 2.9 kcal mol^-1 로, 이는 심지어 저온에서도 반응이 빠르게 진행된다는 관찰과 일치한다고 확인했습니다. 또한 이들은 역학에 근거하여 실릴레이트화된 촉매(5)와 촉매결합된 알데히드(6)가 결합하면 촉매 휴지기가 발생할 수 있다는 촉매 주기를 제안했습니다. 

Zhang, Z., Bae, H.Y., Guin, J., Rabalakos, C.,van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klussmann, M. and List, B. (2016). Asymmetric counteranion-directed Lewis acid organocatalysis for the scalable cyanosilylation of aldehydes. Nat. Commun., 7, 12478. DOI: 10.1038/ncomms12478

저자들은 트리메틸시릴 시안화물(trimethylsilyl cyanide) 및 카이랄 디술폰아미드 전촉매(chiral disulfonimide pre-catalyst)를 사용하여 알데히드의 시아노실릴화(cyanosilylation)를 위한 비대칭 루이스 산 유기 촉매 반응법을 개발했다고 보고했습니다. 활성이 높기 때문에 0.05 %~0.005 %의 촉매 담지량은 바람직한 시안히드린 생성물을 생성하는 데 효과적이었습니다. 저자들은 물에 의해서 가역적으로 유도될 수 있는 촉매 비활성 기간을 관찰했음을 보고했습니다. 이러한 발전을 더 이해하기 위해 현장 FTIR를 사용하여 전촉매 주기에 대한 상당한 통찰력을 제공했습니다.

알데히드 반응물의 농도를 모니터링하기 위해 1703 cm^-1의 카르보닐 밴드를 시간에 따라 추적했습니다. 흥미롭게도 일정한 시간 동안 반응이 관찰되지 않았고, 이후에 변화가 매우 빠르게 진행되었습니다. 저자들은 휴면기간의 원인은 반응 화합물 내의 물과 관련이 있을 수 있으며, 조절한 물의 양을 반응 혼합물에 첨가하는 실험 프로토콜에 따라서 물은 실질적으로 촉매 활성이 있는 종을 가수분해시켜서 활성 저하를 일으키는 원인이 된다고 증명했습니다. 시릴 케텐 아세탈(silyl ketene acetal)이 디술폰아미드 촉매의 존재 하에서 알데히드와 반응한 이전 연구에서는 휴면기간이 관찰되지 않았습니다. 이들은 이러한 현상의 원인이 활성 루이스 산 유기 촉매를 즉각적으로 재생성하는 전촉매와 시릴 케텐 아세탈의 높은 반응성 때문일 수 있다고 생각했습니다. 이들은 현재 연구에서 이 추측을 시험하기 위해서 활성제로서 시릴 케텐 아세탈의 촉매량을 사용했고 휴면기간을 예방했다고 확인했습니다. 이들은 추가적인 실험에 근거하여 휴면기간을 반영하는 전촉매 주기를 제안했습니다. 

• Puglisi, A. and Rossi, S. (2021). Stereoselective organocatalysis and flow chemistry. Phys. Sci. Rev., Volume 6 (4). https://doi.org/10.1515/psr-2018-0099
• Strassfeld, D.A., Algera, R.F., Wickens, Z.K. and Jacobsen, E.N. (2021). A Case Study in Catalyst Generality: Simultaneous, Highly Enantioselective Brønsted- and Lewis-Acid Mechanisms in Hydrogen-Bond-Donor Catalyzed Oxetane Openings. J. Am. Chem. Soc. 143(25), 9585-9594. https://doi.org/10.1021/jacs.1c03992
• Maligres, P.E., et al. (2021). Discovery and Development of an Unusual Organocatalyst for the Conversion of Thymidine to Furanoid Glycal. Org. Proc. Res. Dev. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00186
• Hutchinson, G., Alamillo-Ferrer, C. and Burés, J. (2021). Mechanistically Guided Design of an Efficient and Enantioselective Aminocatalytic α‑Chlorination of Aldehydes. J. Am. Chem. Soc. 143, 6805−6809. https://doi.org/10.1021/jacs.1c02997
• Schnitzer, T. and Wennemers, H. (2020). Deactivation of Secondary Amine Catalysts via Aldol Reaction–Amine Catalysis under Solvent-Free Conditions, J. Org. Chem. 85(12), 7633–7640. https://doi.org/10.1021/acs.joc.0c00665
• Nicholls, R. et al. (2018). Guanidine-Catalyzed Reductive Amination of Carbon Dioxide with Silanes: Switching between Pathways and Suppressing Catalyst Deactivation. ACS Catalysis, 8 (4)., 3678-3687. https://doi.org/10.1021/acscatal.7b04108
• Dai, J., et al. (2017). Sulfonated Polyaniline as Solid Organocatalyst for Dehydration of Fructose into 5-Hydroxymethylfurfural. Green Chem., 19, 1932-1939.
• Zhang, Z., Bae, H.Y., Guin, J., Rabalakos, C.,van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klussmann, M. and List, B. (2016). Asymmetric counteranion-directed Lewis acid organocatalysis for the scalable cyanosilylation of aldehydes. Nat Commun., 7, 12478. DOI: 10.1038/ncomms12478
• Zeng, X-P. et al. (2016). Activation of Chiral (Salen)AlCl Complex by Phosphorane for Highly Enantioselective Cyanosilylation of Ketones and Enones. J Am. Chem. Soc., 138(1), 416-425. doi: 10.1021/jacs.5b11476.
• Atodiresei, I., Vila, C. and Rueping, M. (2015) Asymmetric Organocatalysis in Continuous Flow: Opportunities for Impacting Industrial Catalysis. ACS Catal., 5, 1972−1985 DOI: 10.1021/acscatal.5b00002
• Varga, E., et al. (2015). Mechanistic investigations of a bifunctional squaramide organocatalysts in asymmetric Michael reaction and observation of stereoselective retro-Michael reaction. RSC Adv., 5, 95079–95086. DOI: 10.1039/c5ra19593d
• Zhao, W., Gnanou, Y. and Hadjichristidis, N. (2015). Organocatalysis by Hydrogen-Bonding: A New Approach to Controlled/Living Polymerization of α-Amino acid N-carboxyanhydrides. Polym. Chem. 6, 6193–6201. http://dx.doi.org/10.1039/c5py00874c.
• Kaoukabi, A. et al. (2015). The use of ionic liquids as an organocatalyst for controlled ring-opening polymerization of ϵ-caprolactone. Ind. Crops Prod., 72, 16-23. https://doi.org/10.1016/j.indcrop.2015.02.002
• Zhang, Z. & List, B. (2013). Kinetics of the Chiral Disulfonimide‐Catalyzed Mukaiyama Aldol Reaction. Asian J. Org. Chem., 2, 957 – 960. DOI: 10.1002/ajoc.201300182.
• Wu, G-P. and Darensbourg, D. (2012). Tandem Metal Coordination Copolymerization and Organocatalytic Ring-opening Polymerization via Water to Synthesize Diblock Copolymers of Styrene Oxide/CO2 and Lactide., J. Am. Chem. Soc., 134(42), 17739–17745. https://doi.org/10.1021/ja307976c
• Rueping, M., Bootwicha, T. & Sugiono, E., (2012). Continuous-flow catalytic asymmetric hydrogenations: Reaction optimization using FTIR inline analysis. Beilstein J. Org. Chem., 8, 300–307. https://doi.org/10.3762/bjoc.8.32
• Van Humbeck, J.F., Simonovich, S.P., Knowles, R.R. and MacMillan, D.W.C. (2010). Concerning the Mechanism of the FeCl3-Catalyzed αOxyamination of Aldehydes. Evidence for a Non-SOMO Activation Pathway. J Am Chem Soc.,132(29), 10012–10014. doi:10.1021/ja1043006.
• Seebach, D. et al. (2007). Are Oxazolidinones Really Unproductive, Parasitic Species in Proline Catalysis? – Thoughts and Experiments Pointing to an Alternative View, Helv. Chim. Acta, 90, 425-471. ‘
• Denmark,S.E. and Chung, W-j (2006). Lewis Base Catalyzed Addition of Trimethylsilyl Cyanide to Aldehydes. J. Org. Chem., 71(10), 4002–4005. https://doi.org/10.1021/jo060153q
• France, S. et al. (2004). Catalytic, Asymmetric α-Chlorination of Acid Halides, J. Am. Chem. Soc., 126(13), 4245–4255. https://doi.org/10.1021/ja039046t
• Taggi, A.E., Hafez, A.M., Wack, H., Young, B., Ferraris, D. & Lectka, T. (2002). The Development of the First Catalyzed Reaction of Ketenes and Imines:  Catalytic, Asymmetric Synthesis of β-Lactams, J. Am. Chem. Soc., 124(23), 6626–6635. https://doi.org/10.1021/ja0258226
• Denmark, S.E. & Stavenger, R.A. (2000). Asymmetric Catalysis of Aldol Reactions with Chiral Lewis Bases, Acc. Chem. Res. 33(6), 432–440. https://doi.org/10.1021/ar960027g