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Accueil par Application AutoChem - La chimie automatisée en application Développement de procédé chimique et extrapolation

Développement de procédé chimique et extrapolation

Création de procédés sûrs et efficaces du laboratoire à l’usine

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récipients de réacteur pour le développement de procédé chimique

Qu’est-ce que le développement de procédé chimique et l’extrapolation ?​

Le développement de procédé chimique est axé sur le développement, l’extrapolation et l’optimisation d’une voie de synthèse chimique, permettant d’obtenir un procédé de fabrication de produits chimiques sûr, reproductible et économique.Les étapes initiales qui suivent l’identification d’une molécule cible se déroulent en laboratoire.

Les chimistes se concentrent sur l’identification des voies (p. ex. recherche de la meilleure approche de synthèse) et la définition de l’espace de conception du procédé (p. ex., établissement de conditions de procédé qui garantissent des résultats cohérents et souhaitables). Les étapes ultérieures se concentrent sur l’extrapolation d’un produit de haute qualité et visent à produire de plus grandes quantités de la molécule à des fins supplémentaires (p. ex., des études cliniques ou des tests chimiques).​

Les activités impliquées dans le développement et l’extrapolation des procédés chimiques se concentrent sur la compréhension et le contrôle des procédés dans le but de soutenir les objectifs de qualité par la conception (QbD). Les variables de procédé qui affectent les attributs de qualité critiques et le rendement du produit sont bien définies, mesurées et comprises. Une approche de plan d’expérimentation et une technologie de procédé analytique (PAT) sont souvent utilisées pour atteindre ces objectifs. Le plan d’expérimentation permet d’examiner et d’identifier les valeurs optimales dans l’espace de réaction, tandis que la technologie PAT permet de surveiller en continu l’ensemble du processus de développement chimique. 

Les efforts d’extrapolation englobent une large gamme d’activités impliquées dans la transition du laboratoire à l’usine, notamment l’étude des dangers potentiels du procédé, la compréhension de la cinétique des réactions et de la thermodynamique, l’identification et la caractérisation des impuretés, les études de mélange et de transfert de masse, les études de transfert de chaleur et d’élimination ainsi que la cristallisation et le contrôle du polymorphisme. 

Pourquoi le développement de procédé chimique est-il important ?

Le développement de procédé chimique est important, car il permet de transformer une voie de synthèse en un procédé chimique sûr, durable, robuste et rentable, pour obtenir un produit de haute qualité.Les activités impliquées couvrent la quasi-totalité du cycle de vie d’un produit.​

Au cours de la phase de découverte, les scientifiques synthétisent une petite quantité d’un composé cible. Si les études préliminaires semblent prometteuses, de plus grandes quantités du composé seront nécessaires. Au fur et à mesure que la molécule passe au stade du développement, les scientifiques constatent souvent que la voie de la découverte n’est pas le meilleur choix pour la production à plus grande échelle en raison des défis liés à l’extrapolation. Par exemple, la voie de découverte peut nécessiter des réactifs coûteux, présenter des conditions d’exploitation difficiles ou créer des risques potentiels pour la sécurité lorsqu’elle est réalisée à des volumes plus importants. Les chimistes des procédés commenceront à travailler au développement d’une voie de synthèse qui permet d’atteindre les objectifs de quantité, de qualité, de sécurité, de robustesse et de coût requis pour une utilisation à plus grande échelle.

Une fois la meilleure voie sélectionnée, l’accent est mis sur l’optimisation et l’extrapolation de la voie. Des travaux de simplification débuteront (par exemple, pour déterminer s’il est possible de combiner des étapes, d’identifier un catalyseur permettant de réaliser la réaction dans des conditions plus douces, etc.).Des variables liées à l’échelle, telles que les taux de dosage, le mélange ou le transfert de masse sont également étudiées. Des efforts concertés sont déployés pour comprendre les limites du procédé et créer un espace de conception efficace pour le procédé.Une partie de la définition des limites de procédé consiste à étudier les risques potentiels pour la sécurité et à s’assurer que les dégagements de chaleur générés par la réaction à grande échelle sont compris et contrôlés efficacement. Dans le cadre d’une stratégie efficace de qualité par la conception (QbD), des méthodes de technologie de procédé analytique (PAT) en ligne seront développées et déployées pour garantir la qualité des produits via la reproductibilité et la stabilité du procédé. 

livre blanc sur les risques associés à l’élévation de la température

Livre blanc gratuit : Risques associés à l’élévation de la température

En matière de développement de procédé chimique et d’extrapolation, il est essentiel de parfaitement appréhender les variations de température ainsi que la chaleur accumulée par la réaction afin d’assurer la sécurité du procédé. Ce livre blanc examine en détail la marche à suivre pour évaluer les incidences de la modification des régimes de température dans les réactions chimiques. En vue de répondre aux questions suivantes, nous allons utiliser des exemples issus d’environnements de laboratoire et d’usine pilote :

  1. Pourquoi une accumulation thermique se produit-elle ?
  2. À quel moment une accumulation thermique se produit-elle ?
  3. L’accumulation est-elle un aspect important et quelle est son ampleur ?
  4. Quel est l’impact d’un mauvais calcul de l’accumulation ?

 

Quels sont les défis et les objectifs du développement de procédé chimique ?

Le développement chimique et l’extrapolation des procédés posent de nombreux défis aux chercheurs et couvrent une variété de sujets, notamment :

Technologies de développement de procédé chimique

Stations de travail de synthèse automatisées avec analyse des réactions en temps réel

instruments de laboratoire de développement de procédé chimique
  1. Spectromètre Raman in situ – analyse in situ de réactions multiphasiques, polymorphes
  2. Spectromètre FTIR in situ – cinétique in situ de réactions, mécanismes et voies
  3. Analyseur de la taille des particules PVM – imagerie en ligne et analyse de la formation et de la croissance des particules
  4. Analyseur de la taille des particules FBRM – analyse de la taille des particules en ligne avec la technologie FBRM®
  5. Réacteur automatisé de synthèse chimique – exécution et consignation précises et automatiques des conditions des procédés
  6. Système d’échantillonnage réactionnel – échantillonnage représentatif automatisé
  7. Logiciel de développement de procédés, Modélisation et simulation : logiciel d’analyse et de contrôle des données, de modélisation et de simulation
conseil en ingénierie des procédés et extrapolation

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Si vous avez des questions ou avez besoin d’aide concernant votre application technique, notre équipe de consultants en applications techniques est prête à vous guider dans la bonne direction.

Exemples de secteurs

Applications industrielles de la technologie de développement de procédé chimique

Une réaction à flux continu à base de chlorure de sulfuryle permet d’améliorer la sécurité et la sélectivité du procédé

EasyMax HFCal mesure le dégagement de chaleur et contribue à l’optimisation des lots

de Souza, J. M., Berton, M., Snead, D. R., & McQuade, D. T. (2020). A Continuous Flow Sulfuryl Chloride-Based Reaction–Synthesis of a Key Intermediate in a New Route toward Emtricitabine and Lamivudine. Organic Process Research & Development, 24(10), 2271–2280. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00146

Les auteurs présentent le développement d’une approche en flux continu pour synthétiser un intermédiaire clé dans le noyau d’oxathiolane utilisé pour fabriquer les antirétroviraux Emtricitabine et Lamivudine. L’intermédiaire est formé à l’aide d’une séquence en deux étapes : le chlorure de sulfuryle est mis à réagir avec un thioglycolate de méthyle pour produire un composé de chlorure de sulfényle qui est ensuite piégé par l’acétate de vinyle et davantage chloré. L’extrapolation par lots a révélé que la séquence présentait un fort dégagement de chaleur et que les conditions de réaction avaient un effet significatif sur le rendement de la réaction, la formation de sous-produits et la pureté du produit.Par exemple, des niveaux excessifs d’un sous-produit de dichloroacétate se sont formés lorsque la température, le mélange et le temps de séjour n’étaient pas contrôlés avec précision. La mise en œuvre d’une approche en flux continu a permis de mieux contrôler la température et la vitesse de mélange, ce qui a permis d’améliorer la sélectivité et la sécurité d’extrapolation.

La calorimétrie à flux de chaleur a joué un rôle important dans la décision d’adopter une approche en flux continu. Un système EasyMax HFCal a été utilisé pour mesurer la chaleur dégagée au cours de l’extrapolation par lots, à 242 kJ/mol au cours de l’étape de chlorure de sulfényle et à 438 kJ/mol au cours de l’étape d’ajout d’acétate de vinyle. À partir de ces données, les auteurs ont prédit des élévations de température adiabatiques de 102 à 133 °C et de 138 à 207 °C, respectivement. Le maintien d’une approche par lots en raison d’un dégagement de chaleur aussi élevé nécessiterait le développement d’équipements/conditions de procédé complexes, tels qu’une stratégie de refroidissement actif du réacteur, la modification du débit de dosage des réactifs, etc. 

Usine pilote intégrée de fabrication continue

​FTIR in situ, FBRM, NIR et Raman en tant que technologie PAT  ​

Testa, C. J., Hu, C., Shvedova, K., Wu, W., Sayin, R., Casati, F., Halkude, B. S., Hermant, P., Shen, D. E., Ramnath, A., Su, Q., Born, S. C., Takizawa, B., Chattopadhyay, S., O’Connor, T. F., Yang, X., Ramanujam, S., & Mascia, S. (2020). Design and Commercialization of an End-to-End Continuous Pharmaceutical Production Process: A Pilot Plant Case Study. Organic Process Research & Development, 24(12), 2874–2889. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00383

La fabrication continue intégrée (ICM) suscite de plus en plus d’intérêt pour relever les défis posés par le traitement par lots traditionnel dans l’industrie pharmaceutique (techniques de fabrication inefficaces, problèmes de contrôle qualité et vulnérabilités de la chaîne d’approvisionnement). Cet article rend compte du développement et de l’exploitation d’une usine pilote intégrée de fabrication continue (ICM) de bout en bout pour rationaliser la production d’ingrédients pharmaceutiques actifs (PA) à petite molécule et de comprimés d’un médicament générique commercialisé.L’usine effectue des opérations unitaires dans six domaines de traitement principaux : alimentation, dissolution et dérivation de clarification ; cristallisation réactive ; filtration et remise en suspension ; séchage ; moulage par extrusion ; enrobage et récupération des solvants.

La technologie d’analyse de procédé analytique (PAT) a été utilisée pour faciliter le fonctionnement du système et adhérer à une stratégie de conception basée sur la QbD.Les électrodes in situ ParticleTrack FBRM et ReactIR 15 ont été utilisées dans le cristalliseur réactif pour mesurer la distribution des structures cordales (CLD), et déterminer la concentration des réactifs et le rendement de la réaction.La technologie de procédé analytique a également été utilisée dans l’unité de remise en suspension pour déterminer la distribution des structures cordales des cristaux de PA et la teneur en réactif/solvant dans la suspension remise en suspension.Les méthodes NIR et Raman in situ ont été utilisées pour mesurer les solvants résiduels, l’uniformité de la teneur en PA dans le polymère fondu et la forme cristalline/la cristallinité.  

Système de cristallisation continue, de broyage et de recuit

Les réacteurs automatisés et les sondes de technologie PAT in situ permettent d’obtenir une distribution ciblée de la taille des cristaux

Meng, W., Sirota, E., Feng, H., McMullen, J. P., Codan, L., & Cote, A. S. (2020). Effective Control of Crystal Size via an Integrated Crystallization, Wet Milling, and Annealing Recirculation System. Organic Process Research & Development, 24(11), 2639–2650. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00307

Les auteurs présentent le développement d’un nouveau système continu conçu pour produire un produit PA avec une distribution ciblée de la taille des cristaux. Le système intègre des fonctions de cristallisation, de broyage par voie humide et de recuit, ce qui permet d’obtenir un procédé continu qui réduit efficacement la distribution de la taille des cristaux. La technologie de procédé analytique a été intégrée dans le malaxeur et les cuves de recuit pour prendre en charge le système et les objectifs QbD associés.ReactIR avec une électrode ATR-FTIR a été utilisé dans les deux cuves pour surveiller la concentration en phase liquide et fournir des informations sur l’état de sursaturation. Des électrodes ParticleTrack FBRM ont été utilisées dans les deux cuves pour fournir des informations sur la nucléation et la croissance cristalline et pour contrôler la nucléation afin d’atteindre la taille de cristal cible.Un réacteur de laboratoire automatisé OptiMax a été utilisé comme malaxeur et la cuve de recuit a été contrôlée par un système d’automatisation de réacteur à double enveloppe RX-10 pour gérer la température et la vitesse d’agitation.​

Les résultats de l’article montrent qu’une sélection rigoureuse de la configuration du broyeur et de la vitesse de broyage permet de modifier la taille des cristaux tout en préservant l’uniformité de la taille. Ils démontrent également l’importance de trouver la température de recuit optimale pour affiner la distribution des tailles. Les profils de désursaturation obtenus via ReactIR ont montré que des solides supplémentaires étaient dissous après élévation de la température de la suspension et que l’augmentation de la vitesse de broyage produisait des particules plus petites, facilitant ainsi la déssursaturation.​

Améliorer la sécurité des procédés dans le secteur pharmaceutique

Techniques et procédés d’évaluation des risques thermiques et de réaction

Allian, A. D., Shah, N. P., Ferretti, A. C., Brown, D. B., Kolis, S. P., & Sperry, J. B. (2020). Process Safety in the Pharmaceutical Industry–Part I: Thermal and Reaction Hazard Evaluation Processes and Techniques. Organic Process Research & Development, 24(11), 2529–2548. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00226

Cet article présente les résultats d’une enquête approfondie menée auprès de plusieurs sociétés pharmaceutiques au sein de l’International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development (IQ), dans le but de favoriser la collaboration et la compréhension des procédures et des évaluations des sociétés participantes en matière de sécurité des procédés.

Les résultats présentés résument les problèmes généraux liés aux différents outils utilisés pour évaluer les risques liés aux risques thermiques et les questions relatives à la dotation en personnel et au transfert technologique des données/informations sur la sécurité des procédés à toutes les étapes du développement des procédés chimiques. L’article donne également un aperçu de la manière dont les différentes stratégies d’évaluation sont utilisées à différents stades de développement (p. ex. : phases précoce, intermédiaire et tardive).

Citation et références

Publications relatives au développement de procédé chimique et à l’extrapolation

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  • De Oliveira, R. M. S. (1er juin 2022). Process development to prepare sensitive active pharmaceutical ingredients enabled by flow chemistry and modeling. https://repositorio.ul.pt/handle/10451/54901
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  • Lomont, J. P., Ralbovsky, N. M., Guza, C., Saha-Shah, A., Burzynski, J., Konietzko, J., Wang, S. C., McHugh, P. M., Mangion, I., & Smith, J. P. (2022). Process monitoring of polysaccharide deketalization for vaccine bioconjugation development using in situ analytical methodology. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 209. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2021.114533
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