 |
من تأليف Sonja Kamptmann بـ Novartis Pharma AG، يوضح هذا المستند كيفية اكتساب الباحثين في Novartis فهمًا ميكانيكيًا للعوامل المؤثرة على المنتجات الثانوية للهدرجة وتفاعلات الضغط.
تتأثر الهدرجة بعوامل عديدة تشمل نوع المحفز وتحميل المحفز والمذيب ونقاء الركيزة ودرجة الحرارة والضغط. طبّق الباحثون في Novartis تقنيات تسمح للعلماء بتنفيذ التجارب الثرية بالبيانات لفحص السبب الرئيسي للمنتج الثانوي الهام، مما يؤدي إلى شوائب جينية سامة في مادة الدواء النهائية. إن معرفة النقطة الزمنية الدقيقة التي يبدأ فيها تكوّن المنتجات الثانوية للهدرجة مهمة للغاية لإيقاف التفاعل وعزل أعلى مردود للمنتج بأدنى تركيز للمنتج الثانوي.
وعلى الرغم من أن دمج أدوات PAT قد يوفر تحليلاً شاملاً ومستمرًا للتفاعل في الوقت الفعلي، فإن المعلومات المهمة المتعلقة بأنماط الشوائب منخفضة المستوى مقصورة على هذه التقنيات. تعد التقنيات خارج خط الإنتاج والتي تشمل HPLC وUPLC وGC قياسية لتحليل الشوائب، لكن سحب العينة من تفاعلات الهدرجة تحت الضغط صعبة بسبب البروتوكولات المرهقة لسحب العينة يدويًا. إن السحب اليدوي لعينات الهدرجة مرهق ومعرض للأخطاء حيث يشمل تنفيس الضغط، وتنقية المفاعل بالغاز الواقي، وفتح المفاعل، وأخذ العينة، وإغلاق المفاعل، وتنفيذ اختبار التسرب، وتنقية المفاعل بالغاز الواقي مرةً أخرى، وضغط المفاعل باستخدام H2.
بالتقاط تيارات البيانات التحليلية في فترات زمنية دورية، تمكن العلماء في Novartis من تكوين مسار لفهم الآلية والظروف التي أدت إلى تكوّن المنتج الثانوي للهدرجة. وبإضافة قياسات HPLC الكمية طوال مسار تفاعل الهدرجة، حيثما كان سحب العينة مستحيلاً في السابق، تم تصحيح الافتراضات بسرعة واستنتاج نموذج ميكانيكي واقعي. وبناءً على ذلك، تم اتخاذ قرارات أفضل حسّنت الإنتاجية وقصرت الجداول الزمنية للوصول إلى الحدث البارز التالي في تطوير العملية للمكونات الدوائية الفعالة (API) عالية الجودة.
في هذا المثال، ستتم المحافظة على سحب العينة القابل للتكرار للسماح بالتحديد الكمي للنواتج وحركيات التفاعل وأنماط الشوائب التي تتطلب الظروف التالية:
- الضغط حتى 5 بار
- درجات حرارة متصاعدة حتى 80 درجة مئوية
- سحب عينة قابلة للتكرار بشدة وبدون أخطاء على مدار 24 ساعة
- سحب العينة من المواد ذات القوام السميك
يجب القيام بالمزيد من التجارب لتوضيح المسار التخليقي، لكن تم تحديد معاير التوقف. يمكن استخدام معايير التوقف بنجاح على نطاق الإنتاج لإيقاف الهدرجة عند النقطة الزمنية الصحيحة، حيث ينتهي التفاعل لكن مع تكوّن كميات صغيرة ومقبولة من المنتجات الثانوية - مما يضمن نقاء عاليًا وجودة عالية.