تحديد تعدد الأشكال والتحكم فيه

يمكن توصيف المواد البلورية وتمييزها وفقًا لهيكل خلية الوحدة الخاصة بها. تُعرف ظاهرة الأنواع الكيميائية التي تُظهر أكثر من تكوين ممكن واحد لخلية وحدة باسم تعدد الأشكال. ويمكن أن تشكل العديد من المواد البلورية أشكالاً متعددة من أجل تقليل طاقة الشبكة البلورية إلى الحد الأدنى في ظل ظروف ديناميكية حرارية محددة. وبينما تظل الطبيعة الكيميائية كما هي، فإن الخواص الفيزيائية (خصائص قابلية الذوبان، والتحلل، والتنوي وحركيات النمو، والتوافر الحيوي، والمورفولوجيا، والعزل) قد تختلف بين الأشكال المتعددة.

الشكل (يمين): خلية وحدة الشبكة البلورية - الأشكال المتعددة تظهر زوايا (α ،β ،γ) ومسافات (a ،b ،c) مختلفة

تُعد المعرفة المتعلقة باستقرار الأشكال البلورية وظروف المعالجة المحكومة جيدًا ضرورية للحصول على التعدد الشكلي المطلوب. وغالبًا ما يؤدي التغيير البسيط في درجة الحرارة أو التحريض أو تكوين المذيبات إلى تغير المواد من شكل ثابت (الحد الأدنى للطاقة المحلية) إلى شكل مستقر (الحد الأدنى للطاقة العامة).

تتقاطع منحنيات قابلية الذوبان في الأشكال المتعددة ثنائية الصورة عند نقطة معينة في المخطط المرحلي، مثل درجة حرارة معينة. يظهر الرسم البياني المعروض على اليمين أن المادة متعددة الأشكال رقم 1 تكون مستقرة في درجات الحرارة العالية (قابلية ذوبان منخفضة)، بينما في درجات الحرارة المنخفضة تكون المادة متعددة الأشكال رقم 2 مستقرة (قابلية ذوبان منخفضة). وغالبًا ما تتحول بلورات المادة متعددة الأشكال رقم 1، المتنوية والنامية في درجات حرارة أعلى، إلى بلورات المادة متعددة الأشكال رقم 2 عندما تنخفض درجة الحرارة عن درجة الحرارة الانتقالية.

غالبًا ما يعني التغير في البنية البلورية تغيرًا في الشكل الخارجي، وهو ما قد يكون له تأثير كبير على خصائص العزل ونهاية خط الإنتاج.

فإذا تغيرت بلورات تشبه المكعب إلى صفائح رقيقة، فقد يشهد وقت الترشيح زيادة كبيرة بسبب تكتل المواد على المرشح. وإذا تسبب التحول في تشكل مذيب، فغالبًا ما تزيد أوقات التجفيف حتى يتبخر المذيب الإضافي. إذا تم استخدام المعادلات على بلورات منشورية، واضطررت فجأة إلى العمل باستخدام الإبر، فقد لا تكون صياغة المنتج النهائي ممكنة. وعادةً ما تتميز المادة متعددة الأشكال الأكثر استقرارًا بقابلية ذوبان منخفضة، مما يقلل من التوافر البيولوجي والأداء في الجسم مما يجعل العقار أقل فعالية.

ومن الممكن أن يكون للاكتشاف المتأخر للمادة متعددة الأشكال الأكثر استقرارًا آثار كارثية على توريد المنتج الدوائي، ويمكن أن يتسبب أيضًا في تعارضات براءات الاختراع، إذا كان الشكل الأكثر استقرارًا مسجلاً بالفعل.

في معظم عمليات البلورة، يكون من الضروري الحصول على نفس الشكل المتعدد والمورفولوجيا لكل دفعة لأن الشكل الخاطئ من شأنه أن يجعل المنتج غير مقبول. ومع ذلك، فمن الشائع في البلورة أن يظهر الشكل غير المستقر ويتشكل أولاً، ثم يتحول لاحقًا إلى شكل مستقر. وسيوثق تحليل نقطة النهاية خارج الموقع الشكل النهائي، ولكنه سيفتقد إلى المعلومات المتعلقة بما إذا كان تحول تعدد الأشكال قد حدث في وقت سابق من العملية.

يُعد استخدام الأدوات التحليلية في الموقع أمرًا بالغ الأهمية لتطوير المعرفة بسلوك البلورة خلال العملية بأكملها. ويسجل حجم الجسيمات في الموقع واتجاهات العد وكذلك صور العملية المجراة في الموقع تغير تعدد الأشكال مع مرور الوقت. وهذا يسمح بالدراسة النقدية لتأثير معلمات المعالجة مثل درجة الحرارة، والتحريض، وتكوين المذيب على التشكل وحركيات التحول في أي وقت طوال العملية.

في بعض الحالات، يمكن أن تظهر مواد متعددة الأشكال جديدة في أثناء التطوير، ويُعد التحديد السريع أمرًا حاسمًا. أما في حالات أخرى، فيكون وجود أكثر من مادة متعددة الأشكال معروفًا، ويلزم الانتقال في أثناء العملية لإنتاج المادة متعددة الأشكال المرغوبة. وفي كلتا الحالتين، يكون من المفيد تطبيق منهجية التقنيات التحليلية للعملية للتأكد من حدوث الانتقال من المادة متعددة الأشكال الأقل استقرارًا إلى المادة متعددة الأشكال الأكثر استقرارًا باستمرار عبر جميع النطاقات وظروف التشغيل.

وفي هذا المثال، تتم دراسة تحول متعدد الأشكال. توفر كل من تقنية RBI وصور الفحص المجهري في الوقت الحقيقي فهمًا تفصيليًا لا لبس فيه للعملية. فعند إضافة المحرض، يحدث التنوي على الفور، كما يتضح من الزيادة السريعة في إشارة RBI المناظرة لتشكيل البلورات. في حين أن درجة الحرارة لا تزال ثابتة عند 50 درجة مئوية، نجد أن إشارة RBI تصل إلى حالة مستقرة، ولكنها سرعان ما تزداد بسرعة مرة أخرى - مما يشير إلى حدوث حالة تنوي ثانية. ويؤكد التحقق من صور الفحص المجهري في الوقت الحقيقي وجود حالة تنوي لمورفولوجيا بلورية ثانية، والتي يمكن التحقق منها كشكل متعدد الأشكال مختلف باستخدام تحليل XRD خارج الموقع.

وبمرور الوقت، يحدث الانتقال من الشكل الأقل استقرارًا إلى الشكل الأكثر استقرارًا، حتى يصل اتجاه RBI إلى حالة مستقرة مرة أخرى، وتظهر صور الفحص المجهري في الوقت الحقيقي أن البلورات ذات الشكل الإبري هي التي لا تزال قائمة فقط.

وتوضح دراسة الحالة هذه السهولة التي يمكن بها للعلماء تكوين فهم عملي مفيد للغاية باستخدام التقنية التحليلية للعملية، وهو أمر سهل التنفيذ ويتطلب خبرة محدودة للغاية في تحليل البيانات.

ParticleView الفحص المجهري في الوقت الحقيقي هو عبارة عن أداة سهلة الاستخدام للتقنية التحليلية للعملية تسجل صورًا عالية الدقة للجسيمات وهياكلها عندما تكون موجودة بشكل طبيعي في العملية. ويتم تحليل كل صورة فوريًا بحيث توفر اتجاهًا بسيطًا يتبع حجم الجسيم، وعدده وشكله في ظل ظروف العملية الحقيقية.

على الرغم من أن معالجة الصور تكون قوية للغاية في تحديد الأشكال المتعددة المختلفة ، إلا أنها غالبًا ما تتطلب تقنية ثانوية للتمييز بين الأشكال المتعددة. يوفر تحليل Raman الطيفي تقنية قوية تسمح بتمييز الأشكال المتعددة المرغوبة من خلال النظر في الاختلافات على مستوى جزيئي. حيث تستخدم تقنية Raman التغير في قابلية الاستقطاب أو تشوه سحابة الإلكترون الخاص بالرابطة الجزيئية. وتُظهر الجزيئات أنماطًا اهتزازية "لبصمة فريدة"، ويستطيع مقياس Raman للطيف الضوئي التعرف على الأشكال المتعددة المختلفة من خلال بصماتها المميزة.

والأشكال المتعددة عبارة عن مركبات كيميائية، والتي على الرغم من أن لها نفس التركيبة الكيميائية، إلا أنها تتميز ببنية شبكية مختلفة. وستنتج الاختلافات الموجودة في طول الروابط وزاويتها بصمة مختلفة تسمح لمستخدم جهاز Raman بمراقبة تعدد الأشكال مع مرور الوقت.

يتيح تحليل التفاعل باستخدام هذه البصمات الجزيئية للعلماء إمكانية القياس الفوري لعمليات البلورة وتغيرات الأشكال، حيث يوفر معلومات حول ما يلي:

• الخواص الحركية للتفاعل
• الآلية
• المسارات
• تأثير متغيرات التفاعل على منتجات التفاعل

يتيح تحليل Raman الطيفي في الموقع للمستخدم إمكانية تتبع المواد المتفاعلة والكواشف والمركبات الوسيطة والمنتجات والمنتجات الثانوية مباشرةً في أثناء دورة التفاعل.  حيث يوفر تحليل Raman معلومات مهمة للعلماء في أثناء أبحاثهم الخاصة بالمركبات الكيميائية وعمليات البلورة وتطويرها وتحسينها.

ويتم إنشاء اتجاهات الخواص الحركية (على اليمين) لتحويل النموذج 1 إلى النموذج 2 بسهولة في برنامج iC Raman 7.

أداء بحجم صغير. يجمع جهاز ReactRaman بين أفضل أداء في فئته والتصميم المرن. حيث يتميز مقياس الطيف الضوئي بأنه صغير وخفيف ومستقر حراريًا، ويوفر نتائج رائعة أينما دعت الحاجة.

نتائج سريعة ودقيقة. يوفر جهاز ReactRaman المحسن للمراقبة في الموقع أطيافًا دقيقة وحساسة يمكن تحويلها بسهولة إلى نتائج باستخدام ميزة One Click Analytics­™‎ في برنامج iC Raman 8.

منصة متكاملة. اجمع بين الأشعة تحت الحمراء المتوسطة، وتوصيف الجسيمات، والمفاعلات الكيميائية الأتوماتيكية للتمتع بدرجة شاملة من الفهم والمراقبة.

الخبرة المشتركة. من خلال أكثر من 30 عامًا من الخبرة في تحليل التفاعلات، نحن ملتزمون بتطوير حلول عالية الأداء حتى يتمكن العلماء من حل المشكلات الكيميائية الصعبة.

البلورة هي عملية وحدة متعددة الخطوات، والتي تعتمد على التحكم الفعال في العملية من أجل الحصول على منتج نهائي بالخصائص المرغوبة. وتوفر محطة عمل تعدد الأشكال مع التقنية التحليلية للعملية في الموقع (PAT) التحكم اللازم في جميع المعلمات الأساسية:

• درجة الحرارة، والإثارة، والأس الهيدروجيني، وصرف المقادير من خلال مفاعل تركيب كيميائي
• مورفولوجيا الجسيمات والآليات المعقدة من خلال الفحص المجهري في الوقت الحقيقي
• الحصول على التحولات متعددة الأشكال والتحولات المادية باستخدام مقياس Raman للطيف الضوئي ReactRaman

توفر محطة عمل تعدد الأشكال مع التقنية التحليلية للعملية في الموقع بيانات عملية فورية من أجل التفسير الفوري، مما يقلل من وقت التطوير وتكلفة العمل التحليلي خارج الموقع إلى حد كبير. 

إذا نظرنا من الخارج، فقد تبدو عملية البلورة كأنها تسير بسلاسة. ولكن آليات البلورة الخفية تحدث عادة بحيث يمكن أن تؤثر بشكل كبير على النتيجة النهائية.

• يمكن للتكتل احتجاز الشوائب
• يؤدي التزييت إلى سوء التحكم
• يؤدي التنوي الثانوي إلى إبطاء الترشيح

يصف هذا الدليل العملي سبع آليات خفية يمكن أن تؤثر على عملية البلورة ويحدد إستراتيجيات التحكم فيها.

• Zhao et al. "Combined Application of in-situ FBRM, ATR-FTIR and Raman on Polymorphism Transformation Monitoring During the Cooling Crystallization" Industrial & Engineering Chemistry Research (2012), 51, 12530-12536.
  
  
• Hao et al. "A Calibration-Free Application of Raman Spectroscopy to the Monitoring of Mannitol Crystallization and its Polymorphic Transformation" Organic Process Research & Development (2010).
  
  
• Lai et al. "Control of Polymorphism in Continuous Crystallization via Mixed Suspension Mixed Product Removal Systems Cascade Design" Crystal Growth & Design (2015), 15, 7, 3374-3382.
  
  
• Takeguchi et al. "Effect of temperature and solvent of solvent-mediated polymorph transformation on ASP3026 polymorphs and scale-up" Organic Process Research and Development (2016), 20, 5, 970-976.
  
  
• Liu et al. "Investigation into the Cooling Crystallization and Transformations of Carbamazepine Using in Situ FBRM and PVM" Org. Process Res. Dev. (2013), 17, 11, 1406-1412.
  
  
• Hao et al. "The use of in-situ tools to monitor the enantiotropic transformation of P-aminobenzoic acid polymorphs" Organic Process Research & Development (2012), 16, 1, 35-41.