有效控制粒度和杂质的两种方法

Islatravir（MK-8591）是一种强效核苷类逆转录酶转位抑制剂，默克公司正在开发这种药物，以遏制全球艾滋病病毒感染的蔓延。从 2-ethynylglycerol 经过九个酶的体外合成，中间体没有分离，必须通过重结晶提纯含有大量生物和化学杂质的粗活性药物成分。作为一种在亚毫克剂量下就能发挥药效的强效化合物，伊斯拉曲韦需要一个稳健的结晶过程来获得一致的粒度，以满足片剂中含量均匀性的要求。

我们开发了两种稳健的结晶方法并进行了放大，这两种方法都能控制粒度分布 (PSD)，改善杂质分析。第一种过程采用喷射研磨种子来控制 PSD，这种方法有效但成本高昂，而且还存在工业卫生问题。由于阐明了结晶机理，在第二种工艺中采用了新型的剪切诱导成核和热退火结晶（SINTAX），从而避免了干磨。SINTAX 工艺通过湿法研磨和同时进行反溶剂充填来促进二次成核，然后进入热退火阶段以溶解细小颗粒并提高纯度。在本报告中，我们将比较两种结晶过程对杂质剔除、PSD 和加工性能的影响。

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