Leitfaden zur Kristallisationsentwicklung
Auswahl eines Abkühlprofils
Einfluss auf die Kristallisationskinetik
Die zugrundeliegenden Gleichungen von Kristallwachstum und Keimbildung, auch beschrieben in (J. Nývlt (1968) Kinetics of Nucleation in Solutions. Journal of Crystal Growth, 3 – 4, 377 – 383), zeigen, dass die Oberfläche einer Kristallsuspension eine wichtige Rolle bei der Bestimmung der Kristallkeimbildungs- und Kristallwachstumskinetik spielt. Am Anfang des Kristallisationsprozesses ist die Oberfläche der in Suspension vorliegenden Kristalle gering, sodass die Keimbildung unabhängig von anderen kinetischen Faktoren über das Wachstum dominieren kann. Beim Fortschreiten der Kristallisation nimmt die Oberfläche zu und dies kann sich positiv auf die Wachstumskinetik auswirken.Wenn eine lineare Abkühlrate auf einen Kristallisationsprozess angewandt wird (wie rechts dargestellt), ist es möglich, dass es anfänglich zu Übersättigung kommt, falls kein Oberflächenbereich für das Wachstum vorhanden ist. Dies führt zu einer schnellen und oftmals nicht vorhersagbaren Kristallisationskinetik – wobei die Keimbildung oft dominiert.
Nicht-lineare Abkühlraten
Konstante Übersättigung
Eine intelligente Technik zur Wachstumsoptimierung besteht darin, zuerst eine sehr langsame Abkühlung einzuleiten, solange der Oberflächenbereich begrenzt ist (wie rechts dargestellt). Dies hält die Übersättigung auf einem niedrigen Niveau und favorisiert damit das Wachstum. Wenn sich die Oberfläche nach einer gewissen Zeit vergrößert hat, kann die Abkühlrate erhöht werden, wodurch der Produktionszyklus verkürzt, aber dennoch ein Wachstum begünstigt wird. Dieses Verfahren liefert eine ausgewogene Balance zwischen Übersättigungskontrolle und übermäßiger Keimbildung, während zudem sehr lange Produktionszyklen vermieden werden (P. Barrett, B. Smith, J. Worlitschek, V. Bracken, B. O’Sullivan, and D. O’Grady (2005) A Review of the Use of Process Analytical Technology for the Understanding and Optimization of Production Batch Crystallization Processes. Organic Process Research & Development, 9(3), 348 – 355). Nachteil dieses Verfahrens ist, dass die Umsetzung eines nicht-linearen Abkühl- oder Anti-Lösungsmittelzugabeprofils in einer Anlage schwierig sein kann und sich die Komplexität dieser Prozesse erhöht. Allerdings können dennoch Erfolge erzielt werden, wenn eine kleine Anzahl linearer Rampen verwendet wird, die ein ähnliches Resultat liefern.
Automatische Übersättigungskontrolle
Vorteilhafte Kristallisationskinetik
Es ist bewiesen, dass sich die Umsetzung nicht-linearer Abkühlraten für eine konstante Übersättigung im Laufe eines Prozesses bezahlt macht. Dies erfolgt durch den Einsatz eines Regelkreises, der die Prozesstemperatur regelt, um die Übersättigung auf einem konstanten Niveau zu halten. Ein solches Resultat wurde beschrieben in: V. Liotta and V. Sabesan (2004): Monitoring and Feedback Control of Supersaturation Using ATR-FTIR to Produce an Active Pharmaceutical Ingredient of a Desired Crystal Size. Organic Process Research & Development, 8(3), 488 – 494. Copyright (2004) American Chemical Society. Hier wurde ein Regelalgorithmus verwendet, um einen Kristallisationsprozess bei konstanter Übersättigung durchzuführen (Abbildung links). In diesem Beispiel wird die Übersättigung mithilfe des In-situ-FTIR-Verfahrens überwacht und das resultierende Temperaturprofil ist nicht-linear: Am Anfang langsam und am Ende schnell.
Partikelgrößenanalyse zur Prozessoptimierung
In diesem Paper werden die geläufigsten Verfahren zur Partikelgrößenanalyse und deren Verwendung zur Bereitstellung qualitativ hochwertiger Partikel beschrieben. Zu den Beispielen zählen die Verwendung von Offline-Geräten für die Partikelgrößenanalyse in Kombination mit In-Prozess-Partikelcharakterisierungsinstrumenten, um Prozesse zu optimieren.
Technologien zur Überwachung, Optimierung und Steuerung
Kristallisationsverfahren bieten die einzigartige Möglichkeit, gezielt eine optimierte Kristallgröße und Formverteilung zu kontrollieren, um:
- die Filtrations- und Trocknungsdauer zu verkürzen
- Lagerungs-, Transport- und Haltbarkeitsprobleme zu vermeiden
- einen konsistenten und wiederholbaren Prozess bei niedrigeren Kosten sicherzustellen
Applikationen
Anwendungen für ein besseres Verständnis der Kristallisationskinetik
Grundlegendes zu Polymorphie und den Auswirkungen von Prozessparametern
Polymorphie ist ein häufiges Phänomen vieler kristalliner Feststoffe in der Pharma- und feinchemischen Industrie. Wissenschaftler kristallisieren bewusst ein gewünschtes Polymorph, um die Eigenschaften bei der Isolierung zu verbessern, Herausforderungen bei nachgelagerten Prozessen zu überwinden, die Bioverfügbarkeit zu erhöhen oder Patentkonflikte zu vermeiden. Durch die Identifikation polymorpher und morphologischer Transformationen in situ und in Echtzeit werden unerwartete Prozessprobleme, nicht konforme Produkte und kostspielige Wiederaufbereitungen von Material vermieden.
Optimierung von Kristalleigenschaften und der Prozessleistung
Wissenschaftler rekristallisieren hochwertige chemische Verbindungen, um ein Kristallprodukt mit den gewünschten physikalischen Eigenschaften bei optimaler Prozesseffizienz zu erzeugen. Es sind sieben Schritte erforderlich, um den idealen Rekristallisationsprozess zu entwerfen. Dieser reicht von der Auswahl des richtigen Lösungsmittels bis zum Erhalt eines trockenen Kristallprodukts. Dieser Rekristallisationsleitfaden erklärt Schritt für Schritt, wie ein Rekristallisationsprozess entwickelt wird. Es wird erläutert, welche Informationen auf welcher Ebene der Rekristallisation erforderlich sind und wie wesentliche Prozessparameter gesteuert werden können.
Die Bausteine der Kristallisation
Löslichkeitskurven werden häufig eingesetzt, um das Verhältnis von Löslichkeit, Temperatur und Lösungsmittelart darzustellen. Durch Auftragen der Temperatur gegen die Löslichkeit können Wissenschaftler den Parameterraum erstellen, den sie zur Entwicklung des gewünschten Kristallisationsprozesses benötigen. Sobald ein geeignetes Lösungsmittel ausgewählt ist, wird die Löslichkeitskurve zu einem wichtigen Instrument für die Entwicklung eines effizienten Kristallisationsprozesses.
Die treibende Kraft für die Keimbildung und das Wachstum von Kristallen
Wissenschaftler und Ingenieure können Kristallisationsprozesse kontrollieren, indem sie den Grad der Übersättigung während des Prozesses vorsichtig anpassen. Die Übersättigung ist die treibende Kraft für die Keimbildung und das Wachstum der Kristallisation und bestimmt schliesslich die finale Kristallgrössenverteilung.
Verbesserung der Kristallisation mittels Inline-Messung der Partikelgrösse und -form sowie der Anzahl
In-Process sondenbasierte Technologien werden eingesetzt, um Partikelgrössen und Formänderungen bei voller Konzentration ohne erforderliche Verdünnung oder Aufbereitung nachzuverfolgen. Durch die Verfolgung der Rate und des Änderungsgrades von Partikeln und Kristallen in Echtzeit können die korrekten Prozessparameter für die Kristallisationsleistung optimiert werden.
Design und Optimierung eines Seeding-Protokolls für eine verbesserte Batch-Konsistenz
Das Impfen ist einer der kritischsten Schritte bei der Optimierung des Kristallisationsverhaltens. Bei der Entwicklung einer Impfstrategie sind zahlreiche Parameter zu berücksichtigen, z. B. die Impfkristallgröße, Impfmenge (Masse) und Temperatur bei der Zugabe der Impfung. Diese Parameter werden in der Regel gemäß der Prozesskinetik und den gewünschten abschließenden Partikeleigenschaften optimiert und müssen während des Scale-Ups und Technologietransfers konsistent bleiben.
Erkennung und Vermeidung von Ausölen (Flüssig-Flüssig-Phasentrennung)
Die Flüssig-Flüssig-Phasentrennung, auch Ausölen genannt, ist ein häufig schwierig zu erkennender Partikelmechanismus, der bei Kristallisationsprozessen auftreten kann. Erfahren Sie mehr.
Wie durch Lösungsmittelzugabe die Kristallgrösse und -anzahl kontrolliert werden kann
Bei einer Anti-Lösungsmittel-Kristallisation wirken sich die Lösungsmittelzugaberate, der Zugabeort und die Mischung auf die lokale Übersättigung in einem Gefäss oder einer Pipeline aus. Wissenschaftler und Ingenieure ändern die Kristallgrösse und -anzahl durch Anpassung des Anti-Lösungsmittelzugabeprotokolls und des Übersättigungsniveaus.
Übersättigungskontrolle zur Optimierung von Kristallgröße und -form
Das Abkühlprofil hat einen grossen Einfluss auf die Übersättigung und die Kristallisationskinetik. Die Prozesstemperatur ist optimiert, um die Oberfläche der Kristalle für ein optimales Wachstum gegenüber der Keimbildung anzupassen.Modernste Techniken bieten eine Temperaturregelung zur Änderung der Übersättigung und der Kristallgröße und -form.
Skalierung von Rühr-, Dosier- und Kristallisationsverfahren
Eine veränderte Skalierung oder wechselnde Mischbedingungen in einem Kristallisator können sich direkt auf die Kinetik des Kristallisationsverfahrens und die Endgröße der Kristalle auswirken. Die Auswirkungen der Wärme- und Massenübertragung spielen eine erheblich Rolle für Kühl- und Anti-Solventien-Systeme, bei denen Temperatur- und Konzentrationsgradienten zu einer Inhomogenität im vorwiegenden Übersättigungsniveau führen können.
Strukturierte, geordnete Gitter für häufig komplexe Makromoleküle erzeugen
Die Proteinkristallisation ist der Vorgang beziehungsweise die Methode zur Erzeugung strukturierter, geordneter Gitter für häufig komplexe Makromoleküle.
Gewinnung von Laktose mit hoher Ausbeute und skalierbarem Prozess
Die Laktosekristallisation ist ein industrielles Verfahren zur Abtrennung von Laktose aus Molkelösungen durch kontrollierte Kristallisation.
Übersättigung erzeugen und das endgültige Kristallprodukt bestimmen
Ein gut durchdachter batch kristallisation prozess kann erfolgreich in den Produktionsmaßstab skaliert werden und liefert die gewünschte Kristallgrößenverteilung, Ausbeute, Form und Reinheit. Die Optimierung der batch kristallisation erfordert eine angemessene Kontrolle der Temperatur des Kristallisators (oder der Lösungsmittelzusammensetzung).
Echtzeit-Überwachung für Modellierung und Kontrolle
Die kontinuierliche kristallisation wird durch Fortschritte in der Prozessmodellierung und im Design von Kristallisatoren ermöglicht, die die Kristallgrößenverteilung in Echtzeit durch direkte Überwachung der Kristallpopulation steuern.
Improve Crystallization Experiments with Precise Control
The MSMPR (Mixed Suspension Mixed Product Removal) crystallizer is a type of crystallizer used in industrial processes to produce high-purity crystals.
Polymorphie ist ein häufiges Phänomen vieler kristalliner Feststoffe in der Pharma- und feinchemischen Industrie. Wissenschaftler kristallisieren bewusst ein gewünschtes Polymorph, um die Eigenschaften bei der Isolierung zu verbessern, Herausforderungen bei nachgelagerten Prozessen zu überwinden, die Bioverfügbarkeit zu erhöhen oder Patentkonflikte zu vermeiden. Durch die Identifikation polymorpher und morphologischer Transformationen in situ und in Echtzeit werden unerwartete Prozessprobleme, nicht konforme Produkte und kostspielige Wiederaufbereitungen von Material vermieden.
Wissenschaftler rekristallisieren hochwertige chemische Verbindungen, um ein Kristallprodukt mit den gewünschten physikalischen Eigenschaften bei optimaler Prozesseffizienz zu erzeugen. Es sind sieben Schritte erforderlich, um den idealen Rekristallisationsprozess zu entwerfen. Dieser reicht von der Auswahl des richtigen Lösungsmittels bis zum Erhalt eines trockenen Kristallprodukts. Dieser Rekristallisationsleitfaden erklärt Schritt für Schritt, wie ein Rekristallisationsprozess entwickelt wird. Es wird erläutert, welche Informationen auf welcher Ebene der Rekristallisation erforderlich sind und wie wesentliche Prozessparameter gesteuert werden können.
Löslichkeitskurven werden häufig eingesetzt, um das Verhältnis von Löslichkeit, Temperatur und Lösungsmittelart darzustellen. Durch Auftragen der Temperatur gegen die Löslichkeit können Wissenschaftler den Parameterraum erstellen, den sie zur Entwicklung des gewünschten Kristallisationsprozesses benötigen. Sobald ein geeignetes Lösungsmittel ausgewählt ist, wird die Löslichkeitskurve zu einem wichtigen Instrument für die Entwicklung eines effizienten Kristallisationsprozesses.
Wissenschaftler und Ingenieure können Kristallisationsprozesse kontrollieren, indem sie den Grad der Übersättigung während des Prozesses vorsichtig anpassen. Die Übersättigung ist die treibende Kraft für die Keimbildung und das Wachstum der Kristallisation und bestimmt schliesslich die finale Kristallgrössenverteilung.
In-Process sondenbasierte Technologien werden eingesetzt, um Partikelgrössen und Formänderungen bei voller Konzentration ohne erforderliche Verdünnung oder Aufbereitung nachzuverfolgen. Durch die Verfolgung der Rate und des Änderungsgrades von Partikeln und Kristallen in Echtzeit können die korrekten Prozessparameter für die Kristallisationsleistung optimiert werden.
Das Impfen ist einer der kritischsten Schritte bei der Optimierung des Kristallisationsverhaltens. Bei der Entwicklung einer Impfstrategie sind zahlreiche Parameter zu berücksichtigen, z. B. die Impfkristallgröße, Impfmenge (Masse) und Temperatur bei der Zugabe der Impfung. Diese Parameter werden in der Regel gemäß der Prozesskinetik und den gewünschten abschließenden Partikeleigenschaften optimiert und müssen während des Scale-Ups und Technologietransfers konsistent bleiben.
Bei einer Anti-Lösungsmittel-Kristallisation wirken sich die Lösungsmittelzugaberate, der Zugabeort und die Mischung auf die lokale Übersättigung in einem Gefäss oder einer Pipeline aus. Wissenschaftler und Ingenieure ändern die Kristallgrösse und -anzahl durch Anpassung des Anti-Lösungsmittelzugabeprotokolls und des Übersättigungsniveaus.
Das Abkühlprofil hat einen grossen Einfluss auf die Übersättigung und die Kristallisationskinetik. Die Prozesstemperatur ist optimiert, um die Oberfläche der Kristalle für ein optimales Wachstum gegenüber der Keimbildung anzupassen.Modernste Techniken bieten eine Temperaturregelung zur Änderung der Übersättigung und der Kristallgröße und -form.
Eine veränderte Skalierung oder wechselnde Mischbedingungen in einem Kristallisator können sich direkt auf die Kinetik des Kristallisationsverfahrens und die Endgröße der Kristalle auswirken. Die Auswirkungen der Wärme- und Massenübertragung spielen eine erheblich Rolle für Kühl- und Anti-Solventien-Systeme, bei denen Temperatur- und Konzentrationsgradienten zu einer Inhomogenität im vorwiegenden Übersättigungsniveau führen können.
Ein gut durchdachter batch kristallisation prozess kann erfolgreich in den Produktionsmaßstab skaliert werden und liefert die gewünschte Kristallgrößenverteilung, Ausbeute, Form und Reinheit. Die Optimierung der batch kristallisation erfordert eine angemessene Kontrolle der Temperatur des Kristallisators (oder der Lösungsmittelzusammensetzung).
Publikationen
Publikationen zur Kristallisationskinetik
White Paper
Dynamische Prozesse, die bei der Analyse von Kristallisationsvorgängen von grosser Bedeutung sind, können nun mithilfe der In-Situ-Mikroskopie beobach...
Die Qualität des Kristallisationsprozesses hat einen grossen Einfluss auf die Qualität des Endprodukts. In unserem neuen White Paper werden die Grundl...
In diesem White Paper werden Strategien zur Optimierung der Kristallgrössenverteilung bei der Prozessentwicklung und Herstellung beschrieben.
Die industrielle Kristallisation ist ein entscheidender Abscheidungs- und Reinigungsschritt in der chemischen Industrie. Dieses White Paper erläutert...
Das Impfen ist ein wichtiger Schritt zur Optimierung von Kristallisationsprozessen, um eine gleichmässige Filtrationsrate, einen kontinuierlichen Ertr...
Die Echtzeitüberwachung der Kristallisation bietet Vorteile, die sich in verbesserte Methoden für die Verfahrensentwicklung, Optimierung und das Scale...
Dieses Whitepaper beschreibt die Methodik von Chemikern bei der Optimierung kritischer Kristallisationsparameter
Verfahren zur Partikelgrössenanalyse dienen zur Sicherung einer hohen Produktqualität. Offline-Geräte für die Partikelgrössenanalyse mit Instrumenten...
Webinare
Eric Fang von Snapdragon spricht über die Anwendbarkeit von Strömungschemie in der gesamten Wertschöpfungskette. Eine frühe Einbindung von Strömungsch...
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