Reacciones de litiación y organolitio

La litiación es el proceso por el cual un átomo de litio sustituye a un átomo de hidrógeno en una molécula orgánica. La molécula resultante se describe como un compuesto de organolitio. El enlace C-Li está altamente polarizado, el átomo de carbono es rico en electrones y, por ello, los compuestos de organolitio son muy básicos y nucleófilos. Como resultado, las litiaciones y reacciones de organolitio se encuentran entre las más importantes en síntesis orgánica y son útiles en la síntesis de moléculas complejas (por ejemplo, creación de enlaces C-C). 

Los reactivos de organolitio se usan para el intercambio halógeno-metal y orto-metalación, así como para producir otros organometálicos nucleófilos, como reactivos de boro. Los reactivos de organolitio están producidos, por ejemplo, por el intercambio de halógenos por litio, la litiación de haluros orgánicos o la desprotonación de moléculas de arilos o alcanos. 

Los compuestos de organolitio cuentan con una gama de reactividad, pero son todos sensibles al agua y al oxígeno y, en algunos casos, como el terc-butil-litio, son pirofóricos. Las estructuras de reactivos de organolitio son bastante variables, y la relación de la estructura con la reactividad y el mecanismo en reacciones depende mucho del reactivo de organolitio específico y de dichas variables, como disolvente y temperatura. Como pertenecen a clases de compuestos que están considerados pobres en electrones, los compuestos de organolitio suelen formar agregados y polímeros en solución.

Por ejemplo, el diisopropilamiduro de litio (LDA) es un reactivo de uso común con una estructura dependiente de disolvente y temperatura. Es altamente polar y forma agregados estructuralmente dependientes del tipo de solución. LDA es un dímero disolvente en tetrahidrofurano, pero en disolventes no polares forma oligómeros dependientes de la temperatura (es decir, trímeros, tetrámeros, pentámeros, etc.). Otro ejemplo es que el terc-butil-litio existe como tetrámero con una estructura de cubano.

Debido a la naturaleza sensible de reactivos de organolitio (sensibles al aire, la humedad o la temperatura), la caracterización de reacciones que involucran este tipo de reactivos es difícil por métodos de análisis sin conexión. La espectroscopia FTIR in situ en tiempo real supone un método directo para rastrear y controlar la mecánica de las reacciones (iniciación, intermedio, punto final y cinética de reacción general), además de mantener un entorno de reactor cerrado y a temperatura. 

Por lo general, los reactivos de organolitio (RLi) son sólidas bases capaces de desprotonar la mayoría de los compuestos de hidrocarburo. Con esta función, tienen más reacción que las amidas de litio o reactivos de Grignard. Como resultado de su extraordinaria basicidad, se encuentran entre los reactivos más importantes y más ampliamente usados en síntesis orgánicas e inorgánicas. Los reactivos de organolitio desprotonan fácilmente ácidos fuertes como aldehídos, cetonas, ésteres, alcoholes, aminas, e hidrocarburos aromáticos y alifáticos. El n-butil-litio se suele usar para iniciar la polimerización de elastómeros. Al formar un enlace con un átomo de carbono, los reactivos de organolitio actúan como nucleófilos. Por ejemplo, la reacción de reactivos de organolitio con los grupos de carbonilos electrófilos en aldehídos y cetonas supone la formación de enlaces C-C. Determinados complejos de organolitio son excelentes para la sustitución dirigida para sintetizar compuestos que sean regioselectivos, diastereoselectivos y enantioselectivos.

Como ejemplo, con respecto a la reactividad, a medida que aumenta la sustitución de hidrocarburo alifático, disminuye la acidez y, por ello, el terc-butil-litio es una base mucho más sólida que el metillitio. Para estos reactivos de organolitio de uso común, la basicidad es la siguiente: fenillitio < metillitio < n-butil-litio < sec-butil-litio < terc-butil-litio. La basicidad de los compuestos de alquillitio están influidas por otras moléculas presentes. Por ejemplo, mientras que el n-butil-litio no es lo suficientemente básica para desprotonar los compuestos aromáticos, la adición de tetrametiletilendiamina (TMEDA) aumenta su basicidad para formar arenos de litio.

El metal de litio es un fuerte agente de reducción y reacciona con haluros orgánicos para formar los simples pero ampliamente usados compuestos de alquillitio como n-butil-litio.

En el caso de que la reacción de litiación sea demasiado lenta o no selectiva, se emplean reacciones de intercambio litio-metal. Estas transmetalaciones se producen rápidamente y se llevan a cabo a bajas temperaturas, ya que a menudo se producen reactivos de organolitio menos estables. Estas reacciones de intercambio son particularmente eficaces en síntesis de compuestos de arilo-litio.

Si el compuesto de sustrato cuenta con un hidrógeno ácido, la litiación es un medio eficaz para crear un reactivo de organolitio. Básicamente, se trata de una reacción de ácido-base. Se puede sintetizar una amplia gama de reactivos de organolitio funcionalizados mediante la litiación, usando n-BuLi o los alquillitios con mayor basicidad, s-BuLi y t-BuLi. 

Los investigadores de la Universidad Cornell* demostraron el uso de ReactIR para la litiación estudiando las reacciones de enolización de ésteres mediadas por LDA. Dado que las reacciones de organolitio a menudo se llevan a cabo a bajas temperaturas y son sensibles al aire y la humedad, las mediciones de FTIR in situ mediante ReactIR han demostrado ser especialmente valiosas para el estudio de esta importante clase de reacciones. A lo largo de las dos últimas décadas, han aparecido numerosos artículos que registran el uso de esta tecnología para la investigación de litiaciones y otras reacciones de organolitio.

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* Sun, X., Kenkre, S., Remenar, J., Gilchrist, J., & Collum, D. (1997). Mechanism of Lithium Diisopropylamide-Mediated Ester Deprotonation: The Role of Disolvated Monomers. J. Am. Chem. Soc., 119, 4765-4766.

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El reactivo de organolitio de gran reactividad permite a los químicos sintéticos diseñar moléculas complejas. Sin embargo, el resultado de estas reacciones organometálicas es susceptible a los parámetros de reacción que influyen en las vías, lo que afecta al rendimiento y a la selectividad. Por ello, se precisa de un control preciso de parámetros de reacción para dirigir las reacciones de síntesis por las vías deseadas.

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Dunn, A. L., Leitch, D. C., Journet, M., Martin, M., Tabet, E. A., Curtis, N. R., Williams, G., Goss, C., Shaw, T., O’Hare, B., Wade, C., Toczko, M. A., & Liu, P. (2018). Selective Continuous Flow Iodination Guided by Direct Spectroscopic Observation of Equilibrating Aryl Lithium Regioisomers. Organometallics, 38(1), 129–137.

Los investigadores elaboraron un proceso selectivo de litiación o yodinación para el desarrollo de un compuesto intermedio. Debido a la necesidad de un control minucioso de variables de reacción, se empleó química de flujo continua para la metalación de C-H. Se descubrió que, a pesar de que el fenillitio ofrecía rendimientos satisfactorios del producto de 3-yodo en experimentos de cribado, en el escalado surgió un producto secundario no deseado y se redujo el rendimiento del producto. Por este motivo, se empleó LDA como agente de litiación, que permitió formar dos especies de ArLi regioisoméricas. La capacidad para rastrear la interconversión de estos dos isómeros mediante ReactIR permitió identificar la serie óptima de variables de reacción para asegurar la formación de las especies de 3-Li de preferencia termodinámica. Esta información permitió el desarrollo de un proceso eficaz, de gran selectividad y a mayor escala. 

Rao, K. S., St-Jean, F., & Kumar, A. (2019). Quantitation of a Ketone Enolization and a Vinyl Sulfonate Stereoisomer Formation Using Inline IR Spectroscopy and Modeling. Organic Process Research & Development, 23(5), 945–951.

Los investigadores señalan que usan ReactIR para investigar la síntesis de una olefina acíclica tetrasustituida a modo de enolización y tosilación de cetona. Una de las variables que afectó a la cantidad de un isómero menor y no deseado que se formó fue la base usada en el proceso de enolización. Entre las bases que se investigaron, se incluía terc-butóxido de litio, y se caracterizó la relación del índice de formación del intermedio de enolato con el producto de tosilato.

Para cuantificar el consumo de la cetona durante la enolización, se empleó un modelado univariado de acuerdo con el rastreo de la pérdida del pico de carbonilo de cetona. Mediante el modelado PLS de los datos de ReactIR y las mediciones de HPLC sin conexión, se podría cuantificar el estereoisómero secundario en una mezcla de estereoisómeros de sulfonato de vinilo tetrasustituido. Este método sentó la base para analizar más reacciones a fin de determinar la cantidad de este isómero como función de condiciones de reacciones variables. 

• St-Jean, F., Piechowicz, K. A., Sirois, L. E., Angelaud, R., & Gosselin, F. (2018). Study of a Competing Hydrodefluorination Reaction During the Directed ortho-Lithiation/Borylation of 2-Fluorobenzaldehyde. Organometallics, 38(1), 119–128. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.8b00730
• Rao, K. S., St-Jean, F., & Kumar, A. (2019). Quantitation of a Ketone Enolization and a Vinyl Sulfonate Stereoisomer Formation Using Inline IR Spectroscopy and Modeling. Organic Process Research & Development, 23(5), 945–951. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00042
• Dunn, A. L., Leitch, D. C., Journet, M., Martin, M., Tabet, E. A., Curtis, N. R., Williams, G., Goss, C., Shaw, T., O’Hare, B., Wade, C., Toczko, M. A., & Liu, P. (2018). Selective Continuous Flow Iodination Guided by Direct Spectroscopic Observation of Equilibrating Aryl Lithium Regioisomers. Organometallics, 38(1), 129–137. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.8b00538
• Sagmeister, P., Williams, J. D., Hone, C. A., & Kappe, C. O. (2019). Laboratory of the future: a modular flow platform with multiple integrated PAT tools for multistep reactions. Reaction Chemistry & Engineering, 4(9), 1571–1578. https://doi.org/10.1039/c9re00087a
• Fath, V., Szmais, S., Lau, P., Kockmann, N., & Röder, T. (2019). Model-Based Scale-Up Predictions: From Micro- to Millireactors Using Inline Fourier Transform Infrared Spectroscopy. Organic Process Research & Development, 23(9), 2020–2030. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00265
• Leonard, D. J., Ward, J. W., & Clayden, J. (2018). Asymmetric α-arylation of amino acids. Nature, 562(7725), 105–109. https://doi.org/10.1038/s41586-018-0553-9
• Talk, R. A., El-Tunsi, A., Robertson, C. C., & Coldham, I. (2019). Regioselective Lithiation and Electrophilic Quenching of N-Boc-3-phenyltetrahydroisoquinoline. European Journal of Organic Chemistry, 2019(31–32), 5294–5301. https://doi.org/10.1002/ejoc.201900238
• Aeyad, T., Jones, C. G., & Coldham, I. (2018). Preparation of Substituted Tetrahydro-1-benzazepines by Lithiation-Trapping. European Journal of Organic Chemistry, 2018(38), 5289–5296. https://doi.org/10.1002/ejoc.201800868
• Carter, N., Li, X., Reavey, L., Meijer, A. J. H. M., & Coldham, I. (2018). Synthesis and kinetic resolution of substituted tetrahydroquinolines by lithiation then electrophilic quench. Chemical Science, 9(5), 1352–1357. https://doi.org/10.1039/c7sc04435f