Органокатализ

Органокатализ подразумевает использование определенных органических молекул, которые могут ускорять химические реакции посредством каталитической активации. В отличие от двух других основных классов катализаторов — металлоорганических соединений и ферментов, — органокатализ не требует использования металлов или больших сложных молекул для достижения каталитической активации. Органокатализаторы благодаря своей эффективности и селективности представляют интерес с точки зрения развития устойчивой химии. Действительно, органокатализ соответствует ряду основных принципов «зеленой» химии, обеспечивая менее опасный синтез, большую энерго- и атомную эффективность.

Органокатализаторы полезны в асимметричном синтезе для получения желаемой энантиомерной и (или) диастереомерной формы соединений, что особенно важно при синтезе фармацевтических продуктов. Реакции с использованием органокатализаторов обычно протекают согласно четырем механизмам в зависимости от того, действует ли катализатор как кислота Льюиса, основание Льюиса, кислота Бренстеда или основание Бренстеда. Таким образом, сфера применения органокатализа довольно широка и охватывает множество различных классов реакций. 

Применение органокатализаторов в хиральном синтезе дает множество преимуществ. Органокатализаторы обычно представляют собой относительно простые, прочные молекулы, недорогие и легкодоступные. Их можно адаптировать для создания конкретных энантиомеров. Поскольку органокатализаторы не содержат металлов, они обычно менее токсичны и создают менее опасные отходы. Условия реакции, необходимые для органокатализа, как правило, менее экстремальны с точки зрения температуры/давления, а органокатализаторы менее чувствительны к воздуху и влаге, чем, например, металлоорганические катализаторы. Благодаря этому органокатализ открывает большие перспективы для развития устойчивой химии. Органокатализаторы весьма полезны для проведения реакций синтеза, которые трудно или невозможно осуществить другими средствами. Хотя ферментные катализаторы обладают чрезвычайной активностью, эффективностью и селективностью, они, как правило, имеют ограниченные возможности и способствуют образованию одного энантиомера, что может оказаться неприемлемым.

Что касается недостатков, то органокатализаторы не так эффективны или активны по сравнению, например, с ферментными катализаторами. Это означает, что загрузка катализатора должна быть намного выше, реакции имеют тенденцию протекать медленнее и требуется более сложная обработка, чтобы отделить продукты от катализатора. Таким образом, масштабирование реакций на основе органокатализа для промышленного применения может оказаться трудной задачей. Кроме того, органокатализаторы не так эффективны, как металлоорганические катализаторы, когда химический состав требует активации инертных связей, например при функционализации C-H. Важно отметить, что углубленные исследования в области «зеленой» химии способствуют использованию самых распространенных в земной коре металлов, таких как железо, для замены более токсичных или дорогих переходных металлов, что в некоторой степени снижает одно из преимуществ органокатализа. 

В 2000 году профессор Дэвид Макмиллан ввел термин «органокатализ» для описания использования субстехиометрических органических молекул с целью активации реакций. В 2005 году профессор Бенджамин Лист предположил, что органокатализаторы можно классифицировать по механизму их действия, то есть действующие как кислоты или основания Льюиса и кислоты или основания Бренстеда. Некоторые из более ранних работ по разработке хиральных безметалловых катализаторов были сосредоточены на использовании аминовых и кетоновых соединений. Однако за последние 20 лет произошло значительное расширение исследований и разработок органокатализаторов. К ним относятся ионы иминия, пиперидины, енамины, 4-диметиламинопиридин (DMAP), 2-амино-2'-гидрокси-1,1'-бинафтил (NOBIN), пролины,имидазолидиноны, соли тиазолия, еноляты аммония и органокатализаторы на основе мочевины, тиомочевины, фосфена, карбена, фосфорной кислоты. Органокатализаторы применяли для некоторых из наиболее распространенных классов реакций, включая реакции Дильса — Альдера, Фрейделя — Крафтса, аминоалкилирование Манниха, реакции присоединения Михаэля, альдольные реакции и т. п. Существуют тысячи органокатализаторов, которые были синтезированы и затем использованы для проведения реакций самых разных классов.

Применение органокатализа растет в геометрической прогрессии благодаря свойственным ему преимуществам. Отчасти такой рост обусловлен глубоким пониманием кинетики, механизма и направлений этих каталитических процессов. Промышленным применениям органокатализа уделяется все больше внимания, в связи с чем возрастает потребность в информации, связанной с масштабированием и оптимизацией условий реакции.

Получение высококачественных данных для таких исследований требует скрупулезного и точного контроля важнейших параметров/переменных реакции, включая температуру, давление, скорость дозирования реактантов и скорость перемешивания. С этой целью в исследовательских и промышленных лабораториях используют автоматизированные химические реакторы EasyMax и OptiMax. Возможности EasyMax недавно были расширены для обеспечения точного контроля в низкотемпературном диапазоне (до –78 °C), что позволяет более гибко использовать эти системы при проектировании каталитических процессов. Дополнительно в EasyMax может быть предусмотрена калориметрическая функция (EasyMax HFCal) для определения термодинамических свойств реакции и обеспечения безопасности.

Надежные средства управления реактором дают уверенность в точности исследования реакционных веществ, которые включают в себя реагенты, реактанты, частицы катализатора, переходные промежуточные продукты и примеси побочных продуктов. Обширные экспериментальные данные, полученные in situ при отслеживании этих реакционных частиц в режиме реального времени, ускоряют разработку кинетических параметров и механизмов реакции, включая каталитические циклы. Как свидетельствуют публикации химических исследований, ИК-Фурье спектроскопия (ИКФС) и рамановская спектроскопия in situ в режиме реального времени — это хорошо зарекомендовавшие себя методы, которые обеспечивают глубокое понимание каталитических реакций. Спектрометры ReactIR и ReactRaman специально разработаны для анализа химических реакций и оснащены рядом погружных зондов и проточных ячеек, которые работают в широком диапазоне температур и давлений, часто необходимом для исследования каталитических реакций. В системе EasySampler реализована автоматизированная технология отбора проб для поточного пробоотбора, гашения реакции и разбавления реакционных образцов. Эту технологию применяют при необходимости проведения хроматографического анализа в лаборатории. Она позволяет отбирать пробы прямо из реакционной среды, что устраняет проблемы, связанные с ручным отбором проб химических веществ в неблагоприятных условиях (температура, давление) и (или) в чувствительных к воздуху реакциях.

Автоматические реакторы синтеза EasyMax и OptiMax — это химические рабочие станции, которые идеально подходят для исследований, разработки и оптимизации параметров органокаталитических реакций. Рабочие станции химического синтеза обеспечивают высокоточный контроль практически всех переменных в различных реакциях, включая протекающие при очень высокой или низкой температуре.

• Управление всеми критическими параметрами, такими как скорость дозирования реагента, температура, смешивание, давление и т. п.
• Проверенная технология для проведения кинетических и механистических исследований.
• Превосходная поддержка для исследований DoE и экспериментов с большим объемом данных, таких как анализ кинетики протекания реакции.
• Идеальный вариант для оптимизации и масштабирования органо-, металлооргано- и ферментативных каталитических реакций.
• Полная интеграция методов спектроскопии in situ в режиме реального времени, включая спектрометры ReactIR (ИКФС), ReactRaman (рамановская спектроскопия), и системы EasySampler для автоматического отбора проб в реакторе, когда требуется автономный анализ.
• Программное обеспечение iC поддерживает автоматическое выполнение экспериментов и контроль периферийного оборудования, а также сбор всех данных и ведение записей.

Зондовые спектрометрические системы ReactIR и ReactRaman дают ученым возможность определять тенденции и профили реакций в режиме реального времени, предоставляя специфичную информацию о кинетике, механизме, направлениях реакции и влиянии переменных реакции на конечный продукт. В этих анализаторах используется молекулярная спектрофотометрия для отслеживания реагентов, реактантов, промежуточных соединений, каталитических частиц, продуктов реакции и побочных продуктов, возникающих и исчезающих в ходе реакции. Рамановская спектрофотометрия и ИКФС — это взаимодополняющие методы со своими преимуществами в зависимости от исследуемого химического продукта.

• Профилирование концентрации в зависимости от времени позволяет определить кинетические параметры, дает понимание причин и взаимосвязей механизмов реакции, включая каталитические циклы.
• Анализ in situ исключает задержки в исследовании и невоспроизводимость, связанные с отбором проб для автономного анализа.
• Возможно исследование периодического или непрерывного поточного синтеза.
• Доступны погружные зонды и проточные кюветы, подходящие для различных условий каталитических реакций.
• В рецензируемой литературе отражена эффективность этих систем для изучения структурных и кинетических свойств каталитических и некаталитических реакций. 

Система EasySampler обеспечивает запрограммированный или мгновенный автоматический отбор проб из химических реакций на протяжении всей реакционной последовательности. EasySampler автоматически отбирает пробы, немедленно гасит в них реакцию и разбавляет образец до заданной пользователем концентрации. 

• Система точно и воспроизводимо отбирает представительные пробы в определенные пользователем моменты времени для анализа с помощью автономной ВЭЖХ для исследования кинетики реакции и профилирования примесей.
• Возможен отбор проб из гетерогенных смесей, чувствительных к воздуху и влаге реакций, а также из реакций, проходящих под давлением и (или) в опасных условиях.
• Система обеспечивает проведение экспериментов в круглосуточном режиме, что повышает эффективность работы как отдельных операторов, так и всей лаборатории.
• Система устраняет проблемы с безопасностью, утомлением лаборантом и потенциальной невоспроизводимостью ручного отбора проб.

Schnitzer, T., Wennemers, H. (2020). Deactivation of Secondary Amine Catalysts via Aldol Reaction–Amine Catalysis under Solvent-Free Conditions, J. Org. Chem. 85(12), 7633–7640.

Авторы отмечают, что хиральные амины — превосходные катализаторы для реакций электрофилов с кетонами или альдегидами, но при очень низком уровне катализатора нежелательные побочные продукты могут дезактивировать катализатор. Для исследования процесса дезактивации аминных катализаторов авторы использовали трипептид, который эффективно катализирует реакции сопряженного присоединения альдегидов и нитроолефинов при загрузке катализатора ≤1 мол. %. В своих экспериментах они использовали ИКФС in situ (погружной зондовый ИК-Фурье спектрометр ReactIR) для отслеживания скорости реакции как функции времени при образовании γ-нитроальдегидного продукта в условиях различных концентраций реактантов и загрузок катализатора.

При загрузке катализатора 1 % или 0,1 % самая высокая концентрация нитроолефинового исходного материала приводила к самой высокой скорости реакции, но для обеих загрузок катализатора скорость со временем замедлялась. Кроме того, авторы заметили, что самая низкая концентрация нитроолефина фактически обеспечивала более высокую скорость реакции и что через 16 часов выход продукта увеличивался в результате реакций с более низкой концентрацией исходного материала. Авторы констатировали, что соединение, образующееся по мере протекания реакции, должно дезактивировать катализатор.

В ходе дальнейшего исследования они определили, что альдольная реакция дезактивировала катализатор за счет образования промежуточного внециклового соединения и что дезактивация максимальна при высоких концентрациях субстрата и низких загрузках катализатора. Кроме того, используя пептидный катализатор с высокой хемоселективностью, авторам удалось достичь отличного выхода продукта при низкой загрузке катализатора. Они отметили, что в отношении выхода продукта при использовании этих аминных катализаторов важна хемоселективность, а также реакционная способность и стереоселективность. Это особенно важно при рассмотрении реакций без растворителей, которым отдается предпочтение в рамках устойчивых химических процессов.

Zhang, Z. & List, B. (2013). Kinetics of the Chiral Disulfonimide‐Catalyzed Mukaiyama Aldol Reaction. Asian J. Org. Chem.,2, 957–960. DOI: 10.1002/ajoc.201300182

Авторы отмечают, что альдольная реакция Мукайямы представляет собой эффективный и надежный метод развития хиральных молекул. В предыдущей работе авторы разработали хиральные сульфонимиды, которые являются сильными кислотами Бренстеда. При силилировании они становятся отличными катализаторами органических кислот Льюиса, которые могут катализировать альдольные реакции Мукайямы с высокой энантиоселективностью. Далее авторы статьи исследовали ряд превращений, катализируемых кислотой Льюиса, и хотели бы получить более глубокое представление о механизме этих органокатализаторов. В исследовании, описанном в этой статье, авторы изучили кинетику альдольной реакции Мукайямы, катализируемой хиральными дисульфонимидами, посредством кинетического анализа хода реакции (RPKA) на основе экспериментальных данных, полученных с помощью ReactIR.

По результатам экспериментов они определили, что уравнение скорости альдольной реакции Мукайямы, катализируемой дисульфонимидом 4, можно описать как скорость = k ^x [1]^0,55 x [2] ^x [4], а энергия активации составляет 2,9 ккал моль^-1. Это согласуется с эмпирическими данными о том, что реакция протекает быстро даже при низкой температуре. Кроме того, на основе этой кинетики авторы предложили каталитический цикл, в котором состояние покоя катализатора может представлять собой комбинацию силилированного катализатора (5) и связанного с катализатором альдегида (6). 

Zhang, Z., Bae, H. Y., Guin, J., Rabalakos, C.,van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klussmann, M., List, B. (2016). Asymmetric counteranion-directed Lewis acid organocatalysis for the scalable cyanosilylation of aldehydes. Nat. Commun., 7, 12478. DOI: 10.1038/ncomms12478

Авторы сообщают о разработке метода асимметричного органокатализа с использованием кислоты Льюиса для цианосилилирования альдегидов с использованием триметилсилилцианида и хирального дисульфонимидного предварительного катализатора. В результате высокой активности загрузка катализатора от 0,05 % до 0,005 % была эффективной для получения желаемого циангидринового продукта. Авторы отмечают, что наблюдается неактивный период катализатора, который может быть обратимо индуцирован водой. Для лучшего понимания такого развития реакции была использована ИК-Фурье-спектрометрия in situ, которая дала существенное представление о докаталитическом цикле.

Концентрацию альдегидного реактанта контролировали прослеживанием спектральной полосы карбонила 1703 см^-1 в зависимости от времени. Интересно, что в течение некоторого времени реакции не наблюдалось, после чего превращение происходило довольно быстро. Авторы предположили, что причина периода покоя могла быть связана с водой в реакционной смеси. Экспериментальный протокол добавления контролируемых объемов воды в реакционную смесь доказал, что вода действительно была причиной отсутствия активности, так как вызывала гидролиз каталитически активных частиц. В более ранней работе, в которой силилкетенацеталь реагировал с альдегидом в присутствии дисульфонимидного катализатора, периода покоя не наблюдалось. Авторы посчитали, что это могло быть связано с высокой реакционной способностью силилкетенацеталя с предварительным катализатором, приводящей к мгновенной регенерации активного органокатализатора на основе кислоты Льюиса. Для проверки этой гипотезы в текущей работе они использовали каталитическое количество силилкетенацеталя в качестве активатора и обнаружили, что периода покоя удалось избежать. Основываясь на дальнейших экспериментах, авторы предложили докаталитический цикл, учитывающий период покоя. 

• Puglisi, A. Rossi, S. (2021). Stereoselective organocatalysis and flow chemistry. Phys. Sci. Rev., Volume 6 (4). https://doi.org/10.1515/psr-2018-0099
• Strassfeld, D. A., Algera, R. F., Wickens, Z. K., Jacobsen, E. N. (2021). A Case Study in Catalyst Generality: Simultaneous, Highly Enantioselective Brønsted- and Lewis-Acid Mechanisms in Hydrogen-Bond-Donor Catalyzed Oxetane Openings. J. Am. Chem. Soc. 143(25), 9585-9594. https://doi.org/10.1021/jacs.1c03992
• Maligres, P. E., et al. (2021). Discovery and Development of an Unusual Organocatalyst for the Conversion of Thymidine to Furanoid Glycal. Org. Proc. Res. Dev. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00186
• Hutchinson, G., Alamillo-Ferrer, C., Burés, J. (2021). Mechanistically Guided Design of an Efficient and Enantioselective Aminocatalytic α‑Chlorination of Aldehydes. J. Am. Chem. Soc. 143, 6805−6809. https://doi.org/10.1021/jacs.1c02997
• Schnitzer, T., Wennemers, H. (2020). Deactivation of Secondary Amine Catalysts via Aldol Reaction–Amine Catalysis under Solvent-Free Conditions, J. Org. Chem. 85(12), 7633–7640. https://doi.org/10.1021/acs.joc.0c00665
• Nicholls, R. et al. (2018). Guanidine-Catalyzed Reductive Amination of Carbon Dioxide with Silanes: Switching between Pathways and Suppressing Catalyst Deactivation. ACS Catalysis, 8 (4)., 3678–3687. https://doi.org/10.1021/acscatal.7b04108
• Dai, J., et al. (2017). Sulfonated Polyaniline as Solid Organocatalyst for Dehydration of Fructose into 5-Hydroxymethylfurfural. Green Chem., 19, 1932–1939.
• Zhang, Z., Bae, H. Y., Guin, J., Rabalakos, C.,van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klussmann, M., List, B. (2016). Asymmetric counteranion-directed Lewis acid organocatalysis for the scalable cyanosilylation of aldehydes. Nat Commun., 7, 12478. DOI: 10.1038/ncomms12478
• Zeng, X-P. et al. (2016). Activation of Chiral (Salen)AlCl Complex by Phosphorane for Highly Enantioselective Cyanosilylation of Ketones and Enones. J Am. Chem. Soc., 138(1), 416–425. doi: 10.1021/jacs.5b11476
• Atodiresei, I., Vila, C., Rueping, M. (2015). Asymmetric Organocatalysis in Continuous Flow: Opportunities for Impacting Industrial Catalysis. ACS Catal., 5, 1972−1985. DOI: 10.1021/acscatal.5b00002
• Varga, E., et al. (2015). Mechanistic investigations of a bifunctional squaramide organocatalysts in asymmetric Michael reaction and observation of stereoselective retro-Michael reaction. RSC Adv., 5, 95079–95086. DOI: 10.1039/c5ra19593d
• Zhao, W., Gnanou, Y., Hadjichristidis, N. (2015). Organocatalysis by Hydrogen-Bonding: A New Approach to Controlled/Living Polymerization of α-Amino acid N-carboxyanhydrides. Polym. Chem. 6, 6193–6201. http://dx.doi.org/10.1039/c5py00874c
• Kaoukabi, A. et al. (2015). The use of ionic liquids as an organocatalyst for controlled ring-opening polymerization of ϵ-caprolactone. Ind. Crops Prod., 72, 16–23. https://doi.org/10.1016/j.indcrop.2015.02.002
• Zhang, Z. & List, B. (2013). Kinetics of the Chiral Disulfonimide‐Catalyzed Mukaiyama Aldol Reaction. Asian J. Org. Chem., 2, 957–960. DOI: 10.1002/ajoc.201300182
• Wu, G-P., Darensbourg, D. (2012). Tandem Metal Coordination Copolymerization and Organocatalytic Ring-opening Polymerization via Water to Synthesize Diblock Copolymers of Styrene Oxide/CO2 and Lactide., J. Am. Chem. Soc., 134(42), 17739–17745. https://doi.org/10.1021/ja307976c
• Rueping, M., Bootwicha, T., Sugiono, E., (2012). Continuous-flow catalytic asymmetric hydrogenations: Reaction optimization using FTIR inline analysis. Beilstein J. Org. Chem., 8, 300–307. https://doi.org/10.3762/bjoc.8.32
• Van Humbeck, J. F., Simonovich, S. P., Knowles, R. R., MacMillan, D. W. C. (2010). Concerning the Mechanism of the FeCl3-Catalyzed αOxyamination of Aldehydes. Evidence for a Non-SOMO Activation Pathway. J Am Chem Soc.,132(29), 10012–10014. doi:10.1021/ja1043006.
• Seebach, D. et al. (2007). Are Oxazolidinones Really Unproductive, Parasitic Species in Proline Catalysis? — Thoughts and Experiments Pointing to an Alternative View, Helv. Chim. Acta, 90, 425–471. ‘
• Denmark, S. E., Chung, W-j (2006). Lewis Base Catalyzed Addition of Trimethylsilyl Cyanide to Aldehydes. J. Org. Chem., 71(10), 4002–4005. https://doi.org/10.1021/jo060153q
• France, S. et al. (2004). Catalytic, Asymmetric α-Chlorination of Acid Halides, J. Am. Chem. Soc., 126(13), 4245–4255. https://doi.org/10.1021/ja039046t
• Taggi, A. E., Hafez, A. M., Wack, H., Young, B., Ferraris, D., Lectka, T. (2002). The Development of the First Catalyzed Reaction of Ketenes and Imines:  Catalytic, Asymmetric Synthesis of β-Lactams, J. Am. Chem. Soc., 124(23), 6626–6635. https://doi.org/10.1021/ja0258226
• Denmark, S. E., Stavenger, R. A. (2000). Asymmetric Catalysis of Aldol Reactions with Chiral Lewis Bases, Acc. Chem. Res. 33(6), 432–440. https://doi.org/10.1021/ar960027g