유동 화학, 연속 프로세스 또는 연속 유동 화학은 특정 유속에서 단일 챔버, 튜브 또는 마이크로 반응기로 주입되는 두 개 이상의 다른 반응물 흐름으로 시작됩니다. 반응이 일어나고, 생성물을 포함하는 화합물이 배출구에서 수거됩니다. 용액은 또한 후속 흐름 반응기 루프로 이동하여 최종 산물을 생성할 수 있습니다. 소량의 물질만 필요하며 이로 인해 프로세스 안정성을 크게 강화할 수 있습니다. 연속 흐름 기술의 내재적인 설계로 인해 배치 반응으로 안전하게 진행할 수 없는 반응 조건이 가능해집니다. 결과적으로 높은 품질, 적은 불순물 및 보다 빠른 반응 주기 시간이 달성됩니다.
유동 화학은 수십 년간 화학 산업에 사용되어 왔습니다. 최근에는 제약 및 정밀 화학 산업에서 점점 더 이 기술을 접목하고 있습니다. 내재적으로 향상된 안전성, 개선된 제품 품질, 비용 효율성 및 전반적인 생산의 유연성 때문에 연속 유동 화학의 사용이 점점 더 늘어나는 추세입니다.
일반적으로 유동 화학 장비는 반응물, 시약 및 용매를 소량의 시약을 주입하는 반응 루프에 주입하는 펌프로 구성됩니다. 이는 혼합 연결부에 공급되어 시약 흐름과 결합되고 반응 체류 시간을 제공하기 위해 코일 반응기로 전달됩니다. 반응 혼합물은 고체 시약, 촉매 또는 제거제가 들어있는 컬럼 반응기로 공급됩니다. 인라인 배압 레귤레이터는 시스템을 제어하고 압력 및 인라인 분석 도구는 반응 성능에 대한 정보를 제공하기 위해 종종 사용됩니다. 또한, 실시간 FTIR 분광기는 사전 대응식으로 반응을 개선하도록 실시간 피드백을 제공할 수 있습니다.예를 들어, 실시간 FTIR 분광기를 통해 획득한 데이터를 사용해 불완전한 흐름 효과를 완화하고 시약의 첨가율을 제어하여 혼합 프로필을 개선할 수 있습니다.
최근 몇 년간, 특히 제약, 정밀 화학, 친환경 화학, 촉매 반응 및 폴리머 화학에서 연속 유동 화학을 활용해 수행된 반응 종류와 빈도가 상당히 늘어났습니다. 화학 산업의 엄청난 성장은 배치 반응을 통해 대규모로 처리하기에는 문제가 많습니다. 여기에는 다음과 같은 잠재적으로 위험한 반응이 포함됩니다.
반응물로 인해 사람의 건강이 위협받을 수 있는 반응은 유동 화학을 활용해 보다 안전하게 처리될 수 있습니다. 반응 변수를 보다 조심스럽게 조정하여 이성질체 반응을 제어할 수 있게 된 이후로, 입체화학을 제어하기 위한 연속 유동 화학의 또 다른 사용이 늘어나고 있습니다.
시작 물질이 제한적으로 공급되어 소규모 반응이 선호되는 반응에 유동 화학이 사용됩니다.
공정 분석 기술(PAT)과 연계될 경우, 유동 화학을 통해 신속한 분석, 최적화 및 화학 반응 스케일업이 가능합니다. 연속 실시간 분석을 통해 연구원은 안정적인 상태를 모니터링하고 공정 사고를 해결하며 반응 중간체를 파악합니다. ATR-FTIR을 통해 유동 화학을 분석할 경우 제공된 물질의 각 작용기 그룹에는 시간 경과에 따라 트렌드화 할 수 있는 고유한 특성이 있으며 공정 조건에서 성분 농도를 지속적으로 측정할 수 있습니다.이는 시간과 안정된 상태에 도달하고 이를 유지하는 데 필요한 조건을 확인할 수 있음을 의미합니다.
이 예에서, 에탄올아민(EA) 과 디비닐술폰(DVS)의 반응에서 티오모르폴린 이산화물을 형성하는 연속 프로세스를 분석하기 위해 인라인 FTIR 기술이 사용됩니다. 연속 프로세스 개발 및 대규모로 수행된 화학 모니터링 모두에서 인라인 FTIR이 사용되었습니다. 과학자들은 소규모 배치 검사에서 고도의 발열 반응을 보였고 대규모로 이 반응을 실행할 경우 잠재적인 문제가 있다는 것을 발견했습니다. 또한 DVS가 독성 알킬화제이며 노출되어선 안 된다고 지적했습니다.
연속 프로세스를 개발하기 위해 12 ml 반응기에서 DVS로 EA 반응을 수행하였고 플로우 셀이 있는 ReactIR을 사용해 DVS(1390 cm-1 밴드)의 제거 및 원하는 화합물(1195 cm-1 밴드)의 생성을 모니터링했습니다. 이 반응에서는 물이 용매로 사용되었는데 DVS 및 화합물 1를 추적하는 IR 밴드와 간섭을 일으키지 않았습니다. 이러한 밴드 대 시간의 추적이 나타나는 동안, 펌프 B가 일단 시작되었다면 DVS의 1390 cm-1 밴드가 나타납니다. 펌프 A가 EA 주입을 작동시키면 DVS 밴드가 사라지고 대상 화합물이 나타나며 안정적인 상태에 도달합니다. 연속 유동 반응은 킬로그램 규모 생산을 위해 대형 장비에 맞게 조정되었으며, 프로세스를 실시간으로 모니터링하기 위해 ReactIR 유동 기술을 활용했습니다.
Development of a Safe and High-Throughput Continuous Manufacturing Approach to 4‑(2-Hydroxyethyl)thiomorpholine 1,1-Dioxide Neil A. Strotman, Yichen Tan, Kyle W. Powers, Maxime Soumeillant, and Simon W. Leung, Bristol-Myers Squibb, New Brunswick, New Jersey 08903, United States, Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 721−727
최근 연속 유동 화학을 실시간으로 모니터링하는 데 이상적인 새로운 FTIR 분석기가 도입되었습니다.
소형 및 경량
유선형 프로필로 인해 물리적 제약이 있는 영역에도 쉽게 배치할 수 있어, 반응 순서를 따라 기기를 배치하여 필요한 곳을 모니터링할 수 있습니다.
액체 질소가 필요 없는
IR은 합성을 하는 데 필요한 만큼 계속하여 무인으로 측정을 할 수 있습니다.
iC IR 7 소프트웨어
설정 및 모니터링 추세가 간단하며 직관적입니다. 화학 반응의 사전 대처식 실행을 위해 ReactIR 702L의 데이터를 제어 시스템과 통합할 수 있습니다.
계약 연구 기관(CRO)이 제시한 유동 화학 사례에서, NALAS 엔지니어링은 강한 발열화학반응에 Data를 많이 확보할 수 있는 연속 유동 분석법을 이용하였습니다.이 프로젝트에서는 반응 성분을 실시간으로 모니터링하고 역학 모델을 개발할 수 있도록 열 균형 평가를 위해 열량계와 실시간 MID-IR 분광법을 사용했습니다.
다중 유체 모듈 시스템의 각 단계에서 부분 변환뿐만 아니라 전체 변환 및 체류 시간 함수로서 수율을 확인하기 위해 MID-IR 분석을 이용했습니다. 투여 속도, 촉매 담지량 및 온도와 같은 핵심 변수가 열 흐름 열량계 및 현장 MID-IR 분광법에서 제공하는 실시간 정보를 토대로 빠르게 선별되고 최적화되었습니다.
또한 이런 도구는 어느 단계에서 전체 프로세스 속도를 제어하는지와 혼합 및 물질 전달과 촉매가 반응 속도에 미치는 효과에 대한 이해를 제공했습니다.
실시간 FTIR 분광기 는 중요 반응물들에 대한 연속 모니터링을 제공하며 오프라인 샘플 및 분석이 까다로운 경로에 대해 반응 속도, 메커니즘과 연속 측정을 제공합니다.
Micro Flow Cell이 장착된 ReactIR은 연속 유동 반응기에 쉽게 연결되어 유동 스트림 내 어느 지점에서건 반응 화학이 발생할 때 이에 대한 실시간 “비디오”를 제공합니다.
연속 유동 화학* 분야의 세계 최고의 과학자들과 협력하여 이 중요한 어플리케이션에 최적화된 플로우 셀을 제작했습니다.
연속 유동 화학용 ReactIR Micro Flow Cell:
*ReactIR Flow Cell: A New Analytical Tool for Continuous Flow Chemical Processing Carter,C., Lange, H., Ley,S., Baxendale, I.,Wittkamp, B., Goode,J., Gaunt, N., Org. Proc. R. & D., 2010, 14, 393–404
화학 프로세스이건 결정화에 사용되건 관계 없이 MSMPR(Mixed Suspension Mixed Product Removal) 및 CSTR(Cascade Stirrer Tank Reactors)은 플러그 유동 반응기(Plug Flow Reactor, PFR) 또는 튜브형 반응기에 대한 대체 연속 프로세스 기술입니다. 기존의 배치 반응기인 EasyMax 및 OptiMax를 활용하는 이런 턴키 자동화 실험실 반응기는 완전히 통합된 프로세스 분석 기술(PAT)을 활용해 정밀하게 제어되는 CSTR 시스템으로 전환될 수 있습니다. 용기 간 혼합물 전달을 위해 펌프, 밸브, 압력 또는 진공을 사용하는 다중 단계 CSTR을 구현할 수 있습니다. 하나의 단일 소프트웨어로 최대 8개의 연속 용기를 모니터링 및 제어할 수 있습니다. 정밀 열 흐름 모니터링을 이용해 반응 시작, 종말점을 검출하고 반응 속도를 측정하며 반응 속도 이해 또는 안전 평가를 위한 반응 열량계 프로필을 설정할 수 있습니다.
다음은 연속 유동 화학 간행물입니다.
Kobayashi, Shū. "Flow “fine” synthesis: high yielding and selective organic synthesis by flow methods." Chemistry–An Asian Journal (2015).
도쿄 대학의 합성 유기 화학 실험실에서 발행한 이 문서는 유동 “정밀” 합성 컨셉에 초점을 맞추고 있습니다. 배치 분석법에 대한 연속 유동 분석법의 장점과 유동 분석법에서 보여지는 문제를 설명합니다.
Sans, Victor 및 Leroy Cronin. "Towards dial-a-molecule by integrating continuous flow, analytics and self-optimisation." Chemical Society Reviews 45.8 (2016): 2032-2043.
이 자료는 산업 및 학계 연구 모두에서 합성 화학에 대한 연속 유동 플랫폼의 사용 및 이점에 초점을 맞추며 이 영역에서 상당한 도움이 된다는 것을 강조합니다.
Mallia, Carl J. 및 Ian R. Baxendale. "The use of gases in flow synthesis." Organic Process Research & Development 20.2 (2015): 327-360.
더럼 대학교 화학과에서 발행한 이 문서는 연구 시 효율성 향상 및 안전성 개선을 위해 유동 화학을 사용하는 것의 이점을 설명합니다. 이미 흐름 가운데로 전달되는 여러 가스 반응과 함께 흐름 반응기에 가스를 도입하는 접근법 개요를 논의합니다.
Ley, Steven V., et al. "Organic synthesis: march of the machines." Angewandte Chemie International Edition 54.11 (2015): 3449-3464.
케임브리지 대학교 화학과의 Ley 연구 그룹이 발행한 이 문서는 유기 합성 분석법이 어떻게 변하고 있으며 이를 통해 연구 실험실에서 화학자들이 당면한 문제를 어떻게 해결할 수 있는지에 대해 설명합니다.
Baxendale, Ian R. "A short multistep flow synthesis of a potential spirocyclic fragrance component." Chemical Engineering & Technology 38.10 (2015): 1713-1716.
이 자료는 합성 문제를 지원하기 위해 연구원들이 어떻게 유동 화학을 활용하여 보다 쉽고 안전하게 스케일업할 수 있는지 설명합니다.
Hafner, Andreas 및 Steven V. Ley. "Generation of reactive ketenes under flow conditions through zincmediated dehalogenation." Synlett 26.11 (2015): 1470-1474.
이 자료는 흐름 조건에서 탈할로겐화를 사용함으로써 고반응성의 모노알킬 및 페닐 케텐 생성을 설명합니다.
Puglisi, Alessandra, et al. "Organocatalysis chemistry in flow." Current Organocatalysis 2.2 (2015): 79- 101.
최근에는 연속으로 입체 선택적 반응을 수행함에 있어 유기 촉매 반응이 효과적입니다. API 및 키랄 중간체 제조 시 입체 선택적 촉매 흐름 프로세스를 사용할 수 있습니다. 본 자료는 유기 분자를 촉매로 사용하는 연속 유동 프로세스의 최근 예시에 대해 설명합니다. 본 자료는 입체 선택적 프로세스를 촉매 반응기 내 고체 지원 촉매 작용 및 광산화 환원 반응 촉매 작용과 결합하는 가능성에 대해 강조합니다.
Mueller, Simon TR, et al. "Safe handling of diazo reagents through inline analytics and flow chemistry." Chimica Oggi-Chemistry Today 33 (2015): 5.
다단계 프로세스의 유동 화학을 사용하여, 대규모 어플리케이션을 위해 위험하지만 유용한 디아조 시약을 이용할 수 있습니다. 디아조 화합물의 생성, 분리 및 사용을 계속 수행할 수 있기 때문에 다량의 고에너지 물질이 축적되지 않습니다.
Hu, Te, Ian R. Baxendale 및 Marcus Baumann. "Exploring flow procedures for diazonium formation." Molecules 21.7 (2016): 918.
이 자료는 디아조늄 화합물 형성에 있어 최적의 조건을 결정하기 위해 안전성을 향상시키고자 유동 화학 및 연속 제조를 사용하는 방법을 설명합니다.
Atodiresei, Iuliana, Carlos Vila 및 Magnus Rueping. "Asymmetric organocatalysis in continuous flow: Opportunities for impacting industrial catalysis." ACS Catalysis 5.3 (2015): 1972-1985.
이 자료는 연속 유동 화학을 사용해 수행된 유기 촉매 변형의 장점과 어떤 반응이 성공적이었는지 강조합니다. 배치 및 유동 어플리케이션을 비교하였습니다.
Müller, Simon TR, et al. "Rapid generation and safe use of carbenes enabled by a novel flow protocol with in-line IR spectroscopy." Chemistry–A European Journal 21.19 (2015): 7016-7020.
이 자료는 주게/받게 치환 카르벤의 형성 및 사용에 대한 새로운 연속 프로세스를 설명합니다. 배치 및 흐름에서의 역학 연구를 비롯해 메틸 페닐아세트산에 대한 디아조기 전달 관련 안전성 프로필이 측정되었습니다.
PAT는 견고한 연속 유동 화학 개발 및 완벽한 공정 이해 제공에 필수입니다. 다양한 공정 분석 기술이 포함된 연속 공정을 적용할 때의 유용성뿐만 아니라, 유동 화학 공정 개발에 대한 사례 연구에 대해 논의합니다.
