반응 메커니즘 및 경로

반응 메커니즘 또는 반응 경로는 화학 반응에서 발생하는 분자 수준의 연속적인 단계에 대해 설명합니다. 각 단계에서 분자 결합이 생성되거나 분리됩니다. 반응 메커니즘이 가정된 후 지원되거나 반증되지만 메커니즘/반응 경로를 정의하기 위한 중요한 조건은 모든 개별 단계가 전체 반응식과 관련하여 설명되며 가장 느린 단계를 위한 속도 법칙이 경험적으로 측정된 전반적인 비율 기준을 준수하는 것입니다.

대부분의 반응 메커니즘을 구성하는 개별 단계는 일분자 또는 이분자로 설명됩니다. 일분자 메커니즘은 분자가 두 가지 종을 형성하기 위해 분리되거나 내부 재배치를 수행할 때 발생합니다. 일분자 반응에 대한 속도식은 하나의 반응제의 농도에 따라 달라지기 때문에 첫 번째 순서로 설명되며 d[A]/dt=-k[A](여기서 k는 비율 상수)로 기재할 수 있습니다. 이분자 반응은 두 가지 분자가 결합할 때 발생하며 속도식은 d[A]/dt = - k[A][B] (두 번째) 또는 분자 종 중 한 개의 종에서 두 번째 순서에서, d[A]/dt = - k[A]로 기재할 수 있습니다.²

반응을 설명하기 위해 빈번하게 사용되는 많은 메커니즘이 있습니다. 예를 들면 친핵성 치환 반응에서 구핵원자는 전자쌍을 기질 분자에 제공하고 그룹을 전자 쌍으로 이탈 그룹은 전자쌍으로 벗어납니다. S_n2 메커니즘에서 이분자 치환은 중간 생성물을 형성하지 않는 하나의 단계 공정입니다. 구핵원자는 공격하고 이탈 그룹은 동시에 벗어납니다. 일분자 치환 S_n1 메커니즘에서는 구핵원자에 의해 빠르게 공격받는 전이 상태 카르보늄 이온을 형성하는 기질의 느린 이온화가 있습니다. 이 반응에서 속도 결정 단계는 전이 상태 카르보늄 이온의 형성입니다.

일반적인 반응 메커니즘의 다른 예는 친전자성 치환입니다. S_n2 반응에서와 같이 SE2 메커니즘에서 오래된 결합이 분리됨과 동시에 새로운 결합이 형성됩니다. S_n2 메커니즘에서 반발하는 전자 구름 때문에 들어오는 그룹은 벗어나는 그룹의 180도 다른 위치에서 공격하고 그로 인해 분자의 리간드 위치가 달라지게됩니다. SE2 메커니즘에서 들어오는 그룹은 같은 쪽에서 접근하여 구성을 유지할 수 있습니다. 

화학 반응은 복잡하고 경쟁 반응은 일반적이며 더 복잡한 결과를 도출할 수 있습니다. 복잡성과 다양성으로 인해 화학실험자는 분자 반응의 근본적인 이유를 이해해야 하며 따라서 어떻게 반응이 진행될 것인지에 대한 이해의 타당성 및 예측성을 가져야 합니다. 기본 반응 단계에서 발생하는 메커니즘을 올바르게 이해함으로써 어떻게 전반적인 결과에 영향을 미치는지에 대해 이해할 수 있습니다.

예를 들면 일부 기본 단계는 중요한 최종 제품 또는 부산물로 변화하는 전이 상태인 전이 종이나 중간 생성물을 생성할 수 있습니다. 반응의 순차적인 기본 단계에서 메커니즘을 이해하는 것은 반응 조건을 수정하여 어떻게 전반적인 반응 결과, 순도, 반응 속도에 영향을 줄 수 있는지에 대한 인사이트를 제공해줍니다.

반응 메커니즘이 가정되고 이후 지원되거나 반증됩니다. 일반적으로 중요 반응 종의 역학을 측정하는 것으로부터 필수 근본적인 데이터는 발생하며 이는 제안된 반응 메커니즘으로 구성되고 일치하는 개별 단계에 대한 속도 법칙을 계산할 수 있게 해줍니다.

동역학 측정을 가능하게 하는 분석법을 광범위하게 온라인 및 오프라인으로 분류할 수 있습니다. 온라인 기법은 시간 함수로 수집되는 데이터의 상당한 용량 때문에 광범위하게 사용됩니다. 온라인 방법으로 비율 종속성을 이해하기 보다는, 몇 번의 실험만으로 반응 동역학 이론을 지지하는 반응 메커니즘을 파악하기 위해 필요한 정보를 제공합니다. 또한 반응 메커니즘에서 종종 중요한 역할을 하는 전이 반응 종은 현장 방법으로 보존됩니다. 기타 온라인 방법은 UV VIS, 핵 자기 공명(NMR), 질량 분석법(MS)를 포함합니다. 기법의 선택은 연구되는 반응의 유형과 요구되는 특정 정보에 따라 달라집니다.

낮은 농도 종이 추적되어야 하거나 복잡한 반응 혼합물이 화합물의 물리적 분리를 요구하고 시간 간격으로 반응 혼합물의 샘플이 제거되고 오프라인 분석과 결합되는 특정 반응에서 동역학 정보를 얻기 위한 최고의 접근법입니다. 화학자에게 따분하고 문제를 일으킬 수 있는 공정는 다음과 같습니다.

• 슬러리
• 상승 압력에서 작동
• 낮은 온도 및/또는 일시적인 중간 생성물이 존재하는 반응용
• 고발열 반응

EasySampler는 감독할 필요 없는 반응의 자동화 샘플링을 제공하고 전술한 많은 문제점을 제거해 줍니다. EasySampler가 화학 합성 반응기와 연계되어 사용될 경우 제어된 파라미터로 반응이 실행될 수 있게 해주고 복잡한 반응 혼합물에 대한 정확한 동역학 정보를 얻게 해줍니다.

FTIR 분광광도계 는 종종 반응 동역학 및 메커니즘의 완전한 이해에 대한 오프라인 분석 기법과 연계하여 사용됩니다. 또한 HPLC 오프라인 측정과 EasySampler의 사용은 온라인 분광광도계 분석법을 교정하기 위한 필수 데이터를 제공하고 흡광도 vs 시간보다는 농도 vs 시간으로 데이터를 보고하는 후자의 방법을 수행하도록 해줍니다.

ReactIR는 실제 반응 조건에서 화학반응의 초단위 mid-IR 진동 스펙트럼을 제공하는  현장,  실시간 기법입니다. 시간의 함수 및 변수로 변화하는 개별 반응 종을 추적함으로써 가설 반응 메커니즘에 기여하는 개별 기본 단계에 대한 세부 정보를 얻습니다. 또한 반응이 반응 메커니즘에 대한 중요한 단서가 되는 샘플과 일시적 중간 생성물을 제거할 필요없이 측정되기 때문에 보존되고 식별됩니다.

• 실제 반응 조건에서 화학 반응을 연구하십시오.
• 형성된 부산물을 포함한 중요 반응 종을 식별, 추적 및 측정하십시오.
• 반응 메커니즘에 중요한 단서인 중간 생성물 혼합물을 관찰하십시오.
• 가정된 메커니즘을 지원하기 위한 기본 단계의 반응 동역학을 결정하십시오.
• 반응 결과 및 예상된 반응 메커니즘에 대한 변수의 영향을 테스트하십시오.

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반응 공정 또는 불순물 프로파일을 결정하기 위해 HPLC가 수행하는 오프라인 분석용 화학 반응 수동 샘플링은 표준 관행입니다. 수동 샘플링은 항상 정밀한 작업이 아니며 높거나 낮은 온도, 상승 압력, 독성 반응 존재, 고발열이나 슬러리를 포함한 반응은 어렵거나 심지어 위험할 수 있습니다. 퀸칭되고 지연되어야 하는 수동 샘플링 반응 혼합물은 가변적인 결과가 발생할 수 있으며 확보하는 분석 정보가 부정확할 수 있습니다. EasySampler는 심지어 극한 조건의 반응에서도 대표 샘플을 추출하는 내구성이 뛰어난 자동화 인라인 분석법을 제공함으로써 이런 문제점을 제거하도록 설계되었습니다.

EasySampler는 다음의 측정을 위해 오프라인 분석에 대한 자동화와 시간 지정 샘플을 제공합니다.

• 제품 품질 및 수율
• 불순물 프로파일
• 부산물 형성
• 반응 트렌드 및 진행
• 반응 동역학 및 메커니즘
• 반응 종: 온라인 분광광도계 분석 지원(ReactIR, ReactRaman)

ReactIR 및  ReactRaman 는 실제 반응 조건에서 화학반응의 초단위 스펙트럼을 제공하는 현장, 실시간 기법입니다. 시간의 함수 및 변수로 변화하는 개별 반응 종을 추적함으로써 가설 반응 메커니즘에 기여하는 개별 기본 단계에 대한 세부 정보를 얻습니다. 또한 반응이 반응 메커니즘에 대한 중요한 단서가 되는 샘플과 일시적 중간 생성물을 제거할 필요없이 측정되기 때문에 보존되고 식별됩니다.

• 실제 반응 조건에서 화학 반응을 연구하십시오.
• 형성된 부산물을 포함한 중요 반응 종을 식별, 추적 및 측정하십시오.
• 반응 메커니즘에 중요한 단서인 중간 생성물 혼합물을 관찰하십시오.
• 가정된 메커니즘을 지원하기 위한 기본 단계의 반응 동역학을 결정하십시오.
• 반응 결과 및 예상된 반응 메커니즘에 대한 변수의 영향을 테스트하십시오.

아래는 동역학 이해에 대한 인라인 기법이 사용되는 산업과 관련된 자료입니다.

• Hammarback, L.A., Robinson, A., Lynam, J., Fairlamb, I., “Mechanistic Insight into Catalytic Redox-Neutral C−H Bond Activation Involving Manganese(I) Carbonyls: Catalyst Activation, Turnover, and Deactivation Pathways Reveal an Intricate Network of Steps”, J. Am. Chem. Soc., 2019, 141 (6), pp 2316–2328.
• McMillan,A., Steven, A., Ashworth, I., Mullen, A., Chan, L., Espinosa, M., Pilling, M., Raw S., Jones, M., “Stereoretentive Etherification of an α-aryl-β-amino-alcohol Using a Selective Aziridinium Ring-Opening for the Synthesis of AZD7594”, J. Org. Chem, Excellence in Industrial Organic Synthesis 2019, 6/19/2018
• Nicholls, R., McManus, J., Rayner, C., Morales-Serna, J., White, A., Nguyen B., “Guanidine-Catalyzed Reductive Amination of Carbon Dioxide with Silanes: Switching between Pathways and Suppressing Catalyst Deactivation“, ACS Catal. 2018, 8, 3678−3687
• Kutsumura, N., Koyama, Y., Suzuki, Y., Tominaga, K., Yamamoto, N., Saitoh, T., Nagumo, Y., Nagase, H., “Favorskii-Type Rearrangement of the 4,5-Epoxymorphinan Skeleton”, Org. Lett. 2018, 20, 1559-1562.
• Hua, A., Mai, D., Martinez, R., Baxter, R., “Radical C−H Fluorination Using Unprotected Amino Acids as Radical Precursors”, Org. Lett., 2017, 19 (11), pp 2949–2952.
• Wen, G., Zhang, W-X., Wu, S., “A Novel Synthesis of 4-Acetoxyl 5(4H)-Oxazolones by Direct α-Oxidation of N-Benzoyl Amino-Acid Using Hypervalent Iodine”, Molecules, 2017, 22, 1102.
• Griffiths, J., Hofman, E., Keister, J., Diver, S., “Kinetics and Mechanism of Isocyanide-Promoted Carbene Insertion into the Aryl Substituent of an N‑Heterocyclic Carbene Ligand in Ruthenium-Based Metathesis Catalysts”, Organometallics 2017, 36, 3043−3052.
• Duan, S., Place, D., Perfect, H.H., Ide, N.D., Maloney, M., Sutherland, K., Price Wiglesworth, K.E.; Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O’Sullivan, M., Lynch, D. , "Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Part I: Control of Regioselectivity in a Grignard-Mediated SNAr Coupling", Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1191-1202

Duan, S., Place, D., Perfect, H.H., Ide, N.D., Maloney, M., Sutherland, K., Price Wiglesworth, K.E.; Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O’Sullivan, M., Lynch, D. , Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Part I: Control of Regioselectivity in a Grignard-Mediated SNAr Coupling", Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1191−1202.

Palbococlib은 폐경기 여성의 유방암 진전 치료에 대해 FDA로부터 신속한 승인을 받았습니다. 본 연구에서 저자는 가능한 공정의 확장성, 효율성, 품질을 개선하기 위한 Palbociclib의 상업적 제조업체에 대한 공정를 추가 개발 및 최적화하기 위해 그들의 공정 개발 프로그램을 설명합니다. 고급 중간 생성물의 요소 사용을 줄일 필요가 있기 때문에 중간 생성물의 두 번째 등가물이 필수적인 이유를 이해하기 위한 동역학적 연구가 필요합니다.

ReactIR 반응 공정을 모니터링하고 반응 메커니즘에 대한 인사이트를 제공했습니다. LiHMDS의 추가에 따라 데이터는 고급 중간 생성물의 즉각적인 탈양성자화를 확인했습니다. 피리미딘의 후속 추가는 소량의 원하는 생성물을 형성하고 원하는 생성물로 느리게 전환되는 많은 양의 중간 생성물을 형성합니다.

EasySampler는 연구자가 다중 반응 샘플을 수집하게 해주고 샘플링 시 자동으로 퀸칭을 수행하게 해줍니다. 반응 메커니즘을 이해하기 위해 고품질의 샘플은 구조 해석용으로 사용됩니다. 

Tsang, A., Kapat, A., Schoenebeck,F., “Factors That Control C−C Cleavage versus C−H Bond Hydroxylation in Copper-Catalyzed Oxidations of Ketones with O2”, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 518−526.

본 프로젝트에서 저자는 O2로 케톤의 구리 촉매 산화가 α-C−C 결합을 절단하고/거나 C−C 절단 없이 3차 α-C−H 결합의 선택적 히드록실화가 진행될 수 있는 메커니즘을 탐구합니다. 이 프로젝트는 구리 촉매 반응에서 케톤의 C−C 결합 절단 대비 α-C−H 히드록실화 결합과 관련된 선택성에 대한 다양한 요소의 중요성과 탐구된 다양한 메커니즘 경로를 조사합니다.

현장FTIR 측정은 케톤 기질에서 α-히드록시 및 C-C 절단 생성물의 형성과 일치하는 IR 결합을 보여줍니다. ReactIR 데이터는 두 개의 생성물이 동시에 형성되었음을 보여주고 절단된 C-C 생성물이 지속적인 α-히도록시 케톤의 산화에서 생성된 것이 아니라 단일 히드로과산화물 중간 생성물로부터 생성되었음을 암시합니다.