液液相分離と晶析
液液相分離を介在する晶析プロセスの開発とモニタリング
液液相分離（LLPS）はオイリングアウトまたはオイルアウトともいわれ、医薬品原料（API）の開発時に多く発生します。この現象は、初期の単一液相からの分散相（溶質がリッチな液滴）と連続相（溶質リーン）の生成によって特徴付けられます。液液相分離（LLPS）は、場合により、結晶純度とスケールアップに対して著しい効果をもたらします。
このプレゼンテーションでは、液液相分離（LLPS）またはオイリングアウトを避けるように、堅牢でスケーラブルな晶析プロセスの設計、開発の戦略について解説します。
液液相分離（LLPS）を示す中間体および最終医薬品原料（API）向けに、実験的なモデリング手法を提示します。このウェビナーでは、三相系（溶質/溶媒/貧溶媒）で液液相分離（LLPS）が生じる例を中心的に取り上げます。溶媒と貧溶媒はP、T相図で完全に相溶性ですが、溶質の存在により、結晶の生成を妨げる/遅らせるスピノーダル分解が不可避です。以下の理由を説明するために、熱力学および速度論的な開発を提唱しています。
- 液液相分離（LLPS）が発生すると、リッチ相とリーン相が同じ過飽和（同じ化学ポテンシャル/ギブス自由エネルギー）をともなうのはなぜか
- 各個別の相での過飽和レベルが、元の単独相（脱混合の前）の過飽和と理論的に類似する（またはより低い）のはなぜか
- 油分の液滴が優先的に晶析するのはなぜか
結論
- PVMのRBI（Relative Backscatter Index）トレンドはFBRMと相関があります
- RBIを測定できるPVMは、液液相分離（LLPS）を示す分子に最適なツールです
- 相図を判断します
- 晶析プロセスを設計、開発、モニタリングします
- 液液相分離（LLPS）を生じやすい化合物は、一般的な分子向けと同じ手法を使用して、種晶添加により晶析できます
- 分散相での過飽和は、単独相の過飽和に類似しています
- 油分では核生成が必ず最初に生じます
液液相分離（LLPS）システムの展望：粒子エンジニアリングの可能性
- 自然の挙動を利用して球状晶析プロセスを設計し、処理能力（ろ過速度）、物理特性（流動性、バルク密度とタップ密度）の面でメリットを強化できます
- 球状結晶：統合的なバルクへの方向性
- 球状集塊（アグロメレーショ）のために界面活性剤（一般的な乳化プロセス）または不混和性溶媒/貧溶媒/結合剤の使用が不要です
- 液滴の粒度分布の制御用に湿潤式製粉を使用できます
- 音波分解により液滴の核生成をトリガします
- 連続プロセスが可能です
- 二次核生成ゾーンと液液相分離（LLPS）ゾーンの対比が、球状晶析制御（晶析した液滴のみを獲得）のカギになります
Dr. Moussa Boukerche
ゲストプレゼンター
Eli Lillyの上級コンサルタントエンジニアを務めるMoussa Boukerche氏は、現在、API製造における晶析プロセスの設計と開発を責任担当しています。Eli Lilly入社前、Boukerche氏は産業晶析の分野で、SANOFI（フランス）、Pfizer（英国）、Aughinish Alumina（アイルランド）など、複数の会社に従事しました。
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