Implementierung einer kontinuierlichen kristallisation zur Umgehung der metastabilen Flüssig-Flüssig-Trennung
Hohe Konzentrationen eines organischen Lösungsmittels können zu metastabilen Flüssig-Flüssig-Trennungen aufgrund von Lösungsmittel-Lösungsmittel-Wechselwirkungen führen, selbst in ansonsten mischbaren Lösungsmittelsystemen. Die Bildung solcher nicht idealen Phasen ist bei der Kristallisation unerwünscht. Mögliche Nebeneffekte dieses Phänomens sind unkontrollierte Keimbildung und Wachstum, unzureichende Reinigung von Verunreinigungen, Lösungsmittelverschleppung im Produkt und morphologische Unstimmigkeiten in den Feststoffen. Trotz der inhärenten Herausforderungen, die sich aus der Bildung nicht-idealer Phasen ergeben, sind diese in der pharmazeutischen Prozessentwicklung aufgrund der aktuellen Verlagerung der Industrie hin zu komplexeren Molekularstrukturen immer häufiger anzutreffen. Die zunehmende Verbreitung dieser komplexen Systeme hat zur Einführung neuartiger Entwicklungswerkzeuge geführt, die Prozessingenieure bei der Entwicklung robuster Kristallisationsverfahren unterstützen können.
Herkömmlichen batch kristallisationen fehlt möglicherweise die Flexibilität, die erforderlich ist, um metastabile Phänomene zu umgehen, da sie auf dynamische Entsättigungskurven angewiesen sind. Solche dynamischen Profile setzen das chemische System im Laufe der Zeit einer Reihe von Änderungen der Temperatur und der Lösungsmittelzusammensetzung aus, wodurch der Endzustand der Kristallisation von der Prozessgeschichte abhängt. Die kontinuierliche kristallisation bietet einen alternativen Ansatz, bei dem der Endpunkt des Produkts in einem besser vorhersagbaren stabilen Zustand verankert ist, der durch die Kristallisationskinetik des Moleküls bestimmt wird. Mit Hilfe eines kontinuierlichen MSMPR-Kristallisators (Mixed Suspension Mixed Product Removal) haben wir einen Gleichgewichtspunkt in der Sättigungskurve gefunden, der die Bildung der unerwünschten metastabilen Phase bei der Reinigung eines kommerziell relevanten kleinen Moleküls vermeidet. Der daraus resultierende kontinuierliche kristallisation prozess umgeht die ursprünglichen Konstruktionsbeschränkungen des Systems und ermöglicht eine kontrollierte Rückgewinnung des gewünschten Materials, ohne die ursprüngliche Zusammensetzung des Lösungsmittels zu verändern.
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Über den Referenten
Carlos Pons Siepermann
Bristol-Myers Squibb
Geboren in Caracas, Venezuela. Carlos zog in die USA, um an der Universität von Michigan zu studieren, wo er seinen Bachelor-Abschluss in Chemieingenieurwesen machte. Anschließend schloss er seinen Master in Chemical Engineering Practice und seinen PhD in Chemical Engineering am MIT ab. Während seiner Promotion arbeitete Carlos für Professor Allan Myerson und untersuchte die Auswirkungen von Verunreinigungen auf die Kristallisationskinetik und die Wirkung von konkurrierenden Zusatzstoffen auf den Einbau von Verunreinigungen in Kristallisationsprozesse. In jüngster Zeit war Carlos Mitglied des Teams für chemische Prozessentwicklung bei Bristol-Myers Squibb, wo er sich auf die Gestaltung von Betriebsabläufen für die Herstellung innovativer, niedermolekularer Medikamente in klinischer Qualität konzentrierte. Gleichzeitig hat er seine Leidenschaft für die Kristallisation weitergegeben, indem er eine interne Initiative zur Erforschung der Anwendung von kontinuierlichen Kristallisatoren leitete, um einige der vielen einzigartigen Herausforderungen zu umgehen, die bei der pharmazeutischen Entwicklung auftreten.
