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In dieser Fallstudie von Sonja Kamptmann von der Novartis Pharma AG wird beschrieben, wie Forscher bei Novartis ein besseres Verständnis der Einflussfaktoren bei unter Druck ablaufenden Hydrierungsreaktionen gewinnen konnten.
Die Hydrierung wird von mehreren Faktoren beeinflusst, u. a. Katalysator, Katalysatorbeladung, Lösemittel, Reinheit des Substrats, Temperatur und Druck. Forscher bei Novartis haben eine Technologie angewandt, mit der Wissenschaftler Experimente mit umfassenden Daten durchführen können, um die Ursache eines kritischen Nebenprodukts zu bestimmen, das zu einer genotoxischen Verunreinigung des Endprodukts führt. Dabei ist es entscheidend, den genauen Zeitpunkt zu bestimmen, an dem die Bildung des Nebenprodukts einsetzt. Die Reaktion kann somit gestoppt und der maximale Produktertrag bei minimaler Nebenproduktkonzentration erzielt werden.
Auch wenn die Integration von PAT-Tools eine umfassende und kontinuierliche Echtzeit-Analyse der Reaktion liefert, sind kritische Informationen über niedere Verunreinigungsprofile mit diesen Techniken begrenzt. Offline-Verfahren einschliesslich HPLC, UPLC und GC gelten bei der Verunreinigungsanalyse als Standard, jedoch ist die Probennahme bei Hydrierungen unter Druck aufgrund der mühseligen Erstellung eines manuellen Probennahmeprotokolls schwierig. Die manuelle Probennahme von Hydrierungen ist aufwändig und fehleranfällig, denn sie beinhaltet folgende Massnahmen: Ablassen von Druck, Spülen des Reaktors mit Schutzgas, Öffnen des Reaktors, Entnehmen der Probe, Schließen des Reaktors, Durchführen einer Dichtigkeitsprüfung, erneutes Spülen des Reaktors mit Schutzgas und Druckbeaufschlagung des Reaktors mit H2.
Die Wissenschaftler bei Novartis haben die Analysedaten in regelmässigen Abständen erfasst und konnten somit ein Muster erstellen, um den Mechanismus und die Bedingungen zu verstehen, die zur kritischen Bildung von Nebenprodukten bei der Hydrierung geführt haben. Durch zusätzliche quantitative HPLC-Messungen im Verlauf der Hydrierungsreaktion, in dem die Probennahme unmöglich war, wurden Annahmen schnell korrigiert und ein realistisches mechanisches Modell wurde konzipiert. Auf dieser Grundlage wurden bessere Entscheidungen getroffen, die die Produktivität verbessert und die Zeitpläne verkürzt haben, um den nächsten Meilenstein in der Prozessentwicklung eines hochwertigen Arzneimittelwirkstoffs (API) zu erreichen.
In diesem Beispiel mussten folgende Bedingungen erfüllt werden, damit die reproduzierbare Probennahme eine quantitative Bestimmung von Erträgen, Reaktionskinetik- und Verunreinigungsprofilen ermöglicht:
- Druck von bis 5 bar
- Erhöhte Temperatur von bis zu 80 °C
- Hoch reproduzierbare, fehlerfreie Probennahme über 24 Stunden
- Probennahme aus einer dickflüssigen Suspension
Zur Klärung des Syntheseweges wären weitere Experimente nötig, jedoch wurde das Stoppkriterium bereits definiert. Das Stoppkriterium kann erfolgreich auf Produktionsebene angewendet werden, um die Hydrierung zum richtigen Zeitpunkt zu stoppen – wenn die Reaktion abgeschlossen ist, sich jedoch nur geringe Mengen von Nebenprodukten im zulässigen Bereich gebildet haben. Dadurch werden eine hohe Reinheit und Qualität gewährleistet.