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Rédigé par Sonja Kamptmann de Novartis Pharma AG, ce livre blanc décrit comment des chercheurs de Novartis ont acquis une meilleure compréhension des facteurs pouvant affecter les réactions d'hydrogénation sous pression.
L'hydrogénation est influencée par un certain nombre de facteurs comme le type de catalyseur, l'ajout du catalyseur, le solvant, la pureté du substrat, la température et la pression. Les chercheurs de Novartis ont mis en œuvre des techniques permettant de réaliser des expériences pour rechercher la cause principale de la formation d'un sous-produit critique, qui conduit à une impureté génotoxique dans la substance médicamenteuse finale. Il est essentiel de connaître exactement le moment où le sous-produit se forme pour arrêter la réaction et isoler le produit avec le rendement le plus élevé et la concentration en sous-produit la plus faible.
Bien que la technologie analytique des procédés intégrée puisse fournir une analyse complète et continue de la réaction en temps réel, les informations essentielles concernant les profils d'impuretés de faible concentration sont limitées à ces techniques. Les techniques hors ligne, telles que l'HPLC, l'UPLC et la CPG, sont courantes pour l'analyse des impuretés, mais l'échantillonnage sous pression est difficile en raison de protocoles d'échantillonnage manuels fastidieux. L'échantillonnage manuel des réactions d'hydrogénation est une tâche fastidieuse et sujette aux erreurs, car elle inclut le relâchement de la pression, la purge du réacteur avec un gaz protecteur, l'ouverture du réacteur, le prélèvement de l'échantillon, la fermeture du réacteur, la réalisation d'un test d'étanchéité, une nouvelle purge du réacteur avec le gaz protecteur et la pressurisation du réacteur avec de l'Hydrogène2.
En capturant des flux de données analytiques à intervalles réguliers, les scientifiques de Novartis ont pu déterminer les mécanismes et les conditions qui ont causé la formation de produits dérivés critiques dans la réaction d'hydrogénation. L'ajout de mesures quantitatives en HPLC tout au long de la réaction d'hydrogénation, où l'échantillonnage était auparavant impossible, a permis de corriger rapidement les hypothèses et d'établir un modèle mécanistique réaliste. En se basant sur ces éléments, de meilleures décisions ont été prises, qui ont permis d'améliorer la productivité et de réduire les délais pour atteindre l'étape importante suivante du développement d'un principe actif pharmaceutique de haute qualité.
Dans cet exemple, l'échantillonnage reproductible permettant la détermination quantitative des rendements, de la cinétique de réaction et des profils d'impureté a nécessité le maintien des conditions suivantes :
- Pression jusqu'à 5 bars
- Températures élevées jusqu'à 80 °C
- Échantillonnage sur 24 heures fiable et hautement reproductible
- Échantillonnage de boues épaisses
D'autres expériences seraient nécessaires pour clarifier la voie de synthèse, mais le critère d'arrêt a été défini. Le critère d'arrêt peut être utilisé avec succès à l'échelle de la production pour arrêter l'hydrogénation au bon moment, lorsque la réaction est terminée et que seules de petites quantités acceptables de produits dérivés se sont formées, garantissant ainsi une pureté et une qualité élevées.