Studien zur Impfung von Kristallisationsprozessen zur Optimierung

• Einführung in Kristallisation und Fällung
  
• Grundlagen: Löslichkeit und metastabile Zonenbreite
• Messung der Kristallgröße
• Verwendung von Anti-Solventien für die Kristallisation

Das Impfen ist eines der einfachsten Verfahren zur Regelung der Übersättigung. Während des Impfens wird eine kleine Menge von Kristallen zu einer Übersättigung zugefügt, um:

• die Kristallisation beim gewünschten Übersättigungsgrad zu starten
• eine ausreichende Oberfläche zu bieten, mit der ein kontrollierter Abbau der Übersättigung gewährleistet wird

Die Auswahl der korrekten Impfmenge (Masse) und Impfkristallgröße kann dazu beitragen, finale Kristallprodukte mit einer bestimmten Größe zu produzieren. Wenn wir von einem theoretischen Kristallisationssystem ausgehen, in dem es nur zu Wachstum kommt und die Kristalle kugelförmig sind, ist es möglich, ein einfaches Modell zu entwickeln, mit dem sich die finale Kristallgröße problemlos auf Basis der Ausgangsimpfgröße und -menge (rechts) prognostizieren lässt. Betrachten wir einen Fall, in dem wir eine Kristallisation mit einer 1-%-Impfung animpfen.  In diesem Fall ist 1% einfach das Verhältnis der Impfmenge zur endgültigen erwarteten Produktmasse.  Da die Impfung und das finale Produkt über dieselbe Dichte verfügen, lässt sich das Masseverhältnis problemlos in das Volumenverhältnis umwandeln.  Anschließend ist der nächste logische Schritt, das Volumenverhältnis in das Durchmesserverhältnis umzuwandeln.

Auch wenn man anhand dieses simplen Modells demonstrieren kann, welche Auswirkungen die Impfgröße und -menge auf die finale Verteilung der Kristallgröße haben, lassen sich diese Annahmen in der Regel nicht auf reale Systeme übertragen. Kristalle sind nur selten kugelförmig, sodass komplexere Modelle benötigt werden, um die Größe der Nadeln zu prognostizieren. Zum sind Kristallisationsprozesse selten bis nie vollständig vom Wachstum dominiert. Keimbildung und Abrieb treten immer zu einem gewissen Grad auf, um einen effektive geimpfte Kristallisation zu entwickeln. Wie dieses Beispiel zeigt, erhalten wir durch Echtzeitmikroskopie einzigartige Einblicke in Impfvorgänge. In den Abbildungen auf der rechten Seite wird das Impfverfahren direkt während einer biologischen Kristallisation mittels Echtzeitmikroskopie überwacht. Nach Zugabe von Impfkristallen zu einer übersättigten Lösung (a) zeigt sich, dass auf der Oberfläche der Impfkristalle Keimbildung stattfindet (b). Im Laufe der Zeit kommt es zu dendritischem Wachstum. Dabei wachsen kleine „Kristallzweige“ orthogonal auf dem Impfkristall (c). Nach 30 Minuten liegt eine bimodale Größen- und Formverteilung vor, die zeigt, dass das finale Kristallisationsprodukt möglicherweise eine schlechte Filter- und Trockenleistung aufweist (d).

Durch Visualisieren von Impfmechanismen während der Kristallisationsentwicklung können leicht Erkenntnisse über Abläufe gewonnen werden. 

An welchem Übersättigungsgrad die Impfung zugegeben wird, stellt eine weitere entscheidende Variable dar, die bei der Entwicklung eines geimpften Kristallisationsprozesses berücksichtigt werden sollte. In einer Kühlungskristallisation wird dies mitunter als „Impftemperatur“ bezeichnet. Es handelt sich aber eigentlich um den Übersättigungsgrad, der berücksichtigt wird. Das Impfen bei hohen Übersättigungsgrad kann zu einer übermäßigen sekundären Keimbildung führen, was den Seedingprozess selbst überflüssig macht, es sei denn, das Ziel ist eine feine Kristallgrößenverteilung.Wenn Wert auf Kristallwachstum gelegt wird, kann sich das Impfen nahe der Löslichkeitskurve, bei niedrigerer Übersättigung, als gute Wahl erweisen. Diese Methode ist im Graphen auf der rechten Seite dargestellt. Darin werden drei Kristallisationsprozesse mittels ParticleTrack mit FBRM-Technologie bei drei unterschiedlichen Impftemperaturen miteinander verglichen. Indem die Partikelanzahl zwischen 0 und 10 μm bei den einzelnen Kristallisationen verglichen wird, ist auch ein Vergleich der relativen Keimbildungsraten bei unterschiedlichen Impftemperaturen möglich. Die niedrigste Impftemperatur (höchste Übersättigung) ergibt am Ende des Prozesses ein Höchstmaß an Keimbildung und feine Kristalle. 

Ein weiterer wichtiger Faktor, den es beim Impfen zu beachten gilt, ist die Tatsache, dass Impfkristalle während der Herstellung und Lagerung verkleben und Aggregate bilden können. Häufig ist nach dem Impfen ein isothermes Anhalten erforderlich, um sicherzustellen, dass sich die Impfkristalle vollständig verteilen können und die gesamte Oberfläche zum Fortschreiten der Kristallisation zur Verfügung steht. Durch das isotherme Halten wird auch das Wachstum der Kristalle unterstützt, da sich die für das Wachstum zur Verfügung stehende Oberfläche vergrößert. Im Beispiel auf der rechten Seite sehen Sie einen ParticleTrack-Prozesstrend, der einen Kristallisationsprozess beschreibt. Hier dauert es vier Stunden, bis sich die Impfkristalle vollständig dispergieren. Dieses Beispiel zeigt gemeinsam mit den oben genannten Beispielen, dass die sorgfältige Charakterisierung des Impfprozesses hinsichtlich einer Anzahl entscheidender Prozessvariablen für die Gewährleistung der Konsistenz und der Produktqualität entscheidend ist.

Obwohl sich die Kristallisation in den vergangenen Jahren verbessert hat, stellt das Impfen immer noch eine Herausforderung dar. In diesem Paper wird überprüft, wie eine Impfstrategie entwickelt werden sollte und welche Parameter bei der Implementierung eines Impfprotokolls berücksichtigt werden sollten. 

Kristallisationsverfahren bieten die einzigartige Möglichkeit, gezielt eine optimierte Kristallgröße und Formverteilung zu kontrollieren, um:

• die Filtrations- und Trocknungsdauer zu verkürzen
• Lagerungs-, Transport- und Haltbarkeitsprobleme zu vermeiden
• einen konsistenten und wiederholbaren Prozess bei niedrigeren Kosten sicherzustellen