Química de Fluxo Contínuo

A química de fluxo, o processamento contínuo ou a química de fluxo contínuo começa com duas ou mais correntes de diferentes reagentes bombeados em vazões específicas para uma única câmara, tubo ou microrreator.  Uma reação ocorre, e a corrente contendo o composto resultante é coletada na saída.  A solução também pode ser direcionada para os loops subsequentes do reator de fluxo para gerar o produto final. São necessárias somente pequenas quantias de material, o que melhora significativamente a segurança do processo. Devido ao design inerente da tecnologia de fluxo contínuo, é possível ocorrerem condições de reação que não podem ser alcançadas com segurança com reações em lote. O resultado é um produto com maior qualidade, menos impureza e menor tempo de ciclo de reação.

A química de fluxo tem sido usada há décadas na indústria química. Mais recentemente, as indústrias farmacêutica e de química fina estão adotando cada vez mais essa tecnologia. O aumento da segurança inerente, a melhoria da qualidade do produto, a eficiência em custos e a flexibilidade geral da produção são impulsionadores do uso crescente da química de fluxo contínuo. 

Geralmente, o equipamento de química de fluxo consiste em bombas que transportam reagentes, reagentes e solvente em loops de reação que introduzem pequenos volumes de reagentes.  Estes são alimentados em uma junção de mistura onde as correntes de reagentes são combinadas e passadas para um reator de bobina para proporcionar tempo de retenção da reação.  A mistura da reação pode ser alimentada a um reator de coluna que contém reagentes, catalisadores ou limpadores sólidos.  Um regulador de pressão de retorno em linha controla o sistema; a pressão e a análise em linha são frequentemente usadas para fornecer informações sobre o desempenho da reação.  Além disso, a Espectroscopia FTIR in situ pode fornecer feedback em tempo real para melhorar a reação de forma proativa.  Por exemplo, os dados da Espectroscopia FTIRin situ podem ser usados para mitigar o efeito do fluxo imperfeito e controlar a taxa de adição de reagentes para melhor misturar o perfil. 

• Melhor controle e reprodutibilidade de reações.  Os principais parâmetros de reação, como mistura, aquecimento e tempo de retenção são controlados com mais precisão, levando a um melhor rendimento do produto e controle de impurezas.
  
  
• Tem-se acesso a uma gama mais ampla de variáveis de reação.  Por exemplo, a execução de uma reação contínua sob pressão permite que as reações sejam executadas em temperaturas mais altas do que as possíveis em reações em bateladas, onde o refluxo do solvente em pressões ambientes é típico.  Isso pode fornecer maiores rendimentos de produto.
  
  
• Fluxo de trabalho modular e personalizável.  Os equipamentos de química de fluxo são altamente modulares.  Isso facilita a configuração dos equipamentos para atender aos requisitos de reações específicas.  Há uma variedade de módulos específicos de tarefas disponível comercialmente e eles são prontamente montados em fluxos de trabalho personalizados pelo usuário.
  
  
• Segurança de processo aprimorada.  Reações que são consideradas muito perigosas para realizar em lote são frequentemente consideradas aceitáveis em fluxo contínuo.  Uma reação perigosa pode ser aquela que é muito exotérmica ou de outra forma energética e, em reações de fluxo, menores quantidades de reagentes estão em contato.  Além disso, a exposição a substratos e reagentes tóxicos é minimizada devido a volumes menores necessários em sistemas de fluxo contínuo e pela eliminação da amostragem manual para análise.
  
  
• Análise rápida, otimização e aumento de escala de reações químicas.  Testar uma faixa de variáveis de reação é muito mais rápido em processos de fluxo e menos substratos e reagentes são necessários.  A análise em linha e em tempo real fornece um feedback imediato sobre o efeito das variáveis no desempenho da reação. 
  
  
• Aumente a qualidade e o rendimento do produto.  Devido ao controle preciso sobre as variáveis e a capacidade de executar reações com segurança em uma faixa mais ampla de condições de reação, o rendimento geral é melhorado, enquanto os níveis de impureza são minimizados. 

Nos últimos anos, o número e os tipos de reações realizadas com a química de fluxo contínuo cresceram substancialmente, especialmente em produtos farmacêuticos, química fina, química verde, reações catalíticas e química de polímeros.  Grande parte do crescimento está em químicas que são problemáticas demais para serem tratadas em larga escala por reações em lote.  Estas incluem reações potencialmente perigosas como: 

• Reações de Hidrogenação
• Oxidações
• Halogenações
• Nitrações
• Diazotizações
• Reações de Grignard
• Reações que utilizam gases tóxicos

As reações para as quais os reagentes podem ser perigosos para a saúde humana são tratadas com mais segurança pela química de fluxo.  Outro uso crescente para a química de fluxo contínuo é o controle da estereoquímica, uma vez que as variáveis de reação podem ser mais ajustadas com mais cuidado para controlar a epimerização. 

A química do fluxo é usada para reações em que os materiais de base estão em oferta limitada e as reações em pequena escala são preferíveis.

Ao ser combinada à tecnologia analítica de processo (TAP), a química de fluxo permite a análise rápida, a otimização e o aumento de escala de uma reação química. Com a análise contínua em tempo real, os pesquisadores monitoram as condições de estado estável, resolvem incidentes de processo e identificam intermediários de reação. Quando a química de fluxo é analisada com ATR-FTIR, cada grupo funcional de uma determinada substância possui um marcador único que pode ser acompanhado com o passar do tempo e fornece medição contínua da concentração do componente como uma função ou condições do processo. Isso fornece um meio de rastrear o tempo e as condições necessárias para atingir e manter o estado estável. 

Neste exemplo, a tecnologia FTIR em linha é usada para analisar um processo contínuo que forma um composto de dióxido de tiomorfolina a partir da reação de etanolamina (EA) e divinilsulfona (DVS).  A FTIR em linha foi utilizada tanto no desenvolvimento do processo contínuo quanto no monitoramento da química realizada em maior escala. Os cientistas descobriram que, em testes de lotes em pequena escala, essa reação era altamente exotérmica e potencialmente problemática se fosse executada em larga escala. Além disso, eles apontaram que a DVS é um agente alquilante tóxico e a exposição deve ser evitada. 

Para desenvolver o processo contínuo, a reação de EA com DVS foi realizada em um reator de 12 ml, foi usado um ReactIR com célula de fluxo para monitorar o desaparecimento da DVS (banda de 1.390 cm-1) e o aparecimento do composto-alvo (banda de 1.195 cm-1). Esta reação usou água como solvente, o que não interferiu com as bandas de IR sendo rastreadas para DVS e composto 1.  Como mostra o traçado dessas bandas em relação ao tempo, uma vez iniciada a bomba B, aparece a banda de 1.390 cm-1 da DVS.  Quando a bomba A é acionada introduzindo EA, a banda de DVS desaparece e o composto-alvo aparece e atinge o estado estacionário. A reação de fluxo contínuo foi adaptada para equipamentos maiores para produção em escala de quilograma, e a tecnologia de fluxo ReactIR foi aplicada para monitorar o processo em tempo real. 

Development of a Safe and High-Throughput Continuous Manufacturing Approach to 4‑(2-Hydroxyethyl)thiomorpholine 1,1-Dioxide Neil A. Strotman, Yichen Tan, Kyle W. Powers, Maxime Soumeillant, and Simon W. Leung, Bristol-Myers Squibb, New Brunswick, New Jersey 08903, Estados Unidos, Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 721−727

Recentemente, foi lançado um novo espectrômetro FTIR, ideal para monitorar a química de fluxo contínuo em tempo real. 

Pequeno e Leve
O perfil simplificado se encaixa facilmente em áreas fisicamente restritas, o que significa que o instrumento pode ser colocado junto à sequência de reação para monitorar onde necessário.

Sem Necessidade de Nitrogênio Líquido
As medições infravermelhas podem ser feitas continuamente e sem acompanhamento pelo tempo necessário para acomodar uma síntese. 

Software iC IR 7
A configuração e o monitoramento de tendências são simples e intuitivos. Os dados do ReactIR 702L podem ser integrados com sistemas de controle para permitir a execução proativa da química.  

Em um exemplo de química de fluxo apresentado por uma Organização de Pesquisa Contratada (CRO – Contract Research Organization), a NALAS Engineering, foi usada experimentação rica em dados para desenvolver um método de fluxo contínuo mais seguro para uma reação química fortemente exotérmica.  Este projeto usou calorimetria para avaliar o balanço térmico e a espectroscopia de infravermelho médio in situ para monitorar componentes de reação em tempo real e desenvolver modelos cinéticos. 

A análise de infravermelho médio foi usada para definir a conversão da fração em cada estágio do sistema de vários módulos fluídicos, assim como a conversão e o rendimento gerais como uma função do tempo de retenção. As principais variáveis, como taxa de dosagem, carregamento do catalisador e temperatura, foram analisadas e otimizadas rapidamente com base nas informações em tempo real fornecidas pela calorimetria do fluxo de calor e pela espectroscopia de infravermelho médio in situ.

Essas ferramentas também forneceram compreensão sobre qual etapa controla a taxa geral do processo, assim como o efeito que a mistura e transferência de massa e as catálises têm na taxa da reação.

A Espectroscopia FTIRin situ  proporciona o monitoramento contínuo das principais espécies de reação e fornece medições contínuas de cinética, mecanismo e caminho quando a amostra e análise off-line são difíceis.

O ReactIR equipado com uma microcélula de fluxo se conecta facilmente a um reator de fluxo contínuo para fornecer um “vídeo” em tempo real da química da reação, à medida que ela acontece, em qualquer momento no fluxo. 

Em colaboração com os principais cientistas em química de fluxo contínuo*, projetamos uma célula de fluxo otimizada para essa importante aplicação.

A Microcélula de Fluxo ReactIR para química de fluxo contínuo:

• Usa um sensor ATR de multirreflexão com um caminho óptico efetivo que é o melhor equilíbrio entre alta sensibilidade para a medição de interesse e mínima interferência/saturação de solventes.
• É otimizado para produtividade de energia de infravermelho, permitindo o uso de MCT com resfriamento termoelétrico.  Isso elimina a necessidade de nitrogênio líquido e permite que o detector esteja sempre ligado e estável.
• Possui uma geometria interna que foi desenvolvida e totalmente testada para garantir que não haja interrupção no fluxo conforme o material se move pelo sensor.
• É projetado para caber em qualquer lugar na corrente de fluxo para que você possa monitorar intermediários ou a formação do produto, conforme necessário
• Oferece materiais de sensores ATR de diamante ou silício para otimizar a resposta espectral com base no grupo funcional de interesse.

*ReactIR Flow Cell: A New Analytical Tool for Continuous Flow Chemical Processing Carter,C., Lange, H., Ley,S., Baxendale, I.,Wittkamp, B., Goode,J., Gaunt, N., Org. Proc. R. & D., 2010, 14, 393–404

Usados para processamento químico ou cristalização, remoção de produto misto e suspensão mista (MSMPR) e reatores de tanque com agitador em cascata (CSTR) são tecnologias alternativas de processamento contínuo para o reator de fluxo em pistão (PFR) ou reatores tubulares. Aproveitando os reatores em batelada existentes, EasyMax e OptiMax, esses reatores automatizados de laboratório prontos para uso podem ser convertidos em sistemas CSTR de controle preciso com Tecnologias Analíticas de Processo (TAP) totalmente integradas. O CSTR de vários estágios pode ser implementado usado bombas, válvulas, pressão ou vácuo para transferência de mistura de tanque para tanque. Um único software pode monitorar e controlar até 8 tanques consecutivos. O monitoramento de fluxo de calor de precisão pode ser aplicado para detectar o início da reação, o ponto final, medir a taxa de reação e estabelecer o perfil de calorimetria da reação para entendimento da cinética ou avaliação de segurança.

Uma seleção de publicações de química de fluxo contínuo se encontra abaixo.

Kobayashi, Shū. “Flow ‘fine’ synthesis: high yielding and selective organic synthesis by flow methods.” Chemistry–An Asian Journal (2015).
Publicado pelo Laboratório de Química Orgânica Sintética da Universidade de Tóquio, este artigo enfoca  o conceito de síntese de fluxo “fino”. São descritas as vantagens dos métodos de fluxo contínuo sobre os métodos de lote, bem como os desafios apresentados pelos métodos de fluxo.

Sans, Victor, and Leroy Cronin. “Towards dial-a-molecule by integrating continuous flow, analytics and self-optimisation.” Chemical Society Reviews 45.8 (2016): 2032-2043.
Este artigo foca no uso e os benefícios de plataformas de fluxo contínuo para a química sintética, tanto na indústria quanto na pesquisa acadêmica, que destacam contribuições significativas nessa área.

Mallia, Carl J., and Ian R. Baxendale. “The use of gases in flow synthesis.” Organic Process Research & Development 20.2 (2015): 327-360.
Publicado pelo Departamento de Química da Universidade de Durham, este artigo descreve os benefícios do uso da química de fluxo para melhorar a segurança e aumentar a eficiência na pesquisa. São discutidos temas como uma visão geral das abordagens para introduzir gases em reatores de fluxo, bem como diferentes reações gasosas já transferidas para o fluxo.

Ley, Steven V., et al. “Organic synthesis: march of the machines.” Angewandte Chemie International Edition 54.11 (2015): 3449-3464.
Publicado pelo Ley Research Group no Departamento de Química da Universidade de Cambridge, este artigo descreve como os métodos de síntese orgânica estão mudando e como eles estão ajudando a enfrentar os desafios que os químicos enfrentam nos laboratórios de pesquisa.

Baxendale, Ian R. “A short multistep flow synthesis of a potential spirocyclic fragrance component.” Chemical Engineering & Technology 38.10 (2015): 1713-1716.
Este artigo descreve como os pesquisadores estão aproveitando a química do fluxo para auxiliar em seus desafios de síntese, o que torna a ampliação mais fácil e mais segura.

Hafner, Andreas, and Steven V. Ley. “Generation of reactive ketenes under flow conditions through zincmediated dehalogenation.” Synlett 26.11 (2015): 1470-1474.
Este artigo descreve a geração de monoalquila e fenilcetonas altamente reativas usando a desalogenação sob condições de fluxo.

Puglisi, Alessandra, et al. “Organocatalysis chemistry in flow.” Current Organocatalysis 2.2 (2015): 79- 101.
Recentemente, a organocatálise tornou-se efetiva para a realização de reações estereosseletivas de maneira contínua. Processos de escoamento catalítico estereosseletivo poderiam ser usados na fabricação de APIs e intermediários quirais. O artigo discute exemplos recentes de processos de fluxo contínuo usando moléculas orgânicas como catalisadores. O artigo destaca o potencial da combinação de processos estereosseletivos com catálise sólida suportada em reatores catalíticos, bem como com catálise fotoredox.

Mueller, Simon TR, et al. “Safe handling of diazo reagents through inline analytics and flow chemistry.” Chimica Oggi-Chemistry Today 33 (2015): 5.
Através do uso da química do fluxo em processos de múltiplas etapas, os reagentes diazo perigosos mas úteis podem ser acessados para aplicações em larga escala. A geração, o isolamento e o uso de compostos diazo podem ser realizados continuamente, portanto não são acumuladas grandes quantidades de material altamente energético.

Hu, Te, Ian R. Baxendale, and Marcus Baumann. “Exploring flow procedures for diazonium formation.” Molecules 21.7 (2016): 918.
Este artigo descreve como usar química de fluxo para aumentar a segurança e a fabricação contínua para determinar as condições ideais para a formação de compostos de diazônio.

Atodiresei, Iuliana, Carlos Vila, and Magnus Rueping. “Asymmetric organocatalysis in continuous flow: Opportunities for impacting industrial catalysis.” ACS Catalysis 5.3 (2015): 1972-1985.
Este artigo destaca as vantagens das transformações organocatalíticas realizadas usando química de fluxo contínuo e quais reações foram bem sucedidas. São comparadas aplicações de lote e fluxo.

Müller, Simon TR, et al. “Rapid generation and safe use of carbenes enabled by a novel flow protocol with in-line IR spectroscopy.” Chemistry–A European Journal 21.19 (2015): 7016-7020. 
Este artigo descreve um novo processo contínuo para formação e uso de carbenos doadores/substituídos por receptor. O perfil de segurança da transferência do grupo diazo no metilfenilacetato foi determinado incluindo estudos cinéticos em lote e fluxo.

A TAP é essencial para desenvolver química robusta de fluxo contínuo e fornecer compreensão de todo o processo.  A utilidade da aplicação do processamento contínuo com várias tecnologias analíticas do processo é discutida, assim como estudos de casos sobre o desenvolvimento de processos da química de fluxo.