Herkristallisatie

Herkristallisatie is een zuiveringstechniek om een hoogwaardig kristallijnen product te scheiden van ongewenste onzuiverheden in de moederloog. Bij herkristallisatie wordt een aanvankelijk gestold kristallijnen materiaal opnieuw opgelost en gekristalliseerd om de definitieve productkristallen te verkrijgen met de gewenste grootte, vorm, zuiverheid en opbrengst. De onderliggende mechanismen, dissolutie en herkristallisatie kunnen ook de interne energie van het kristal minimaliseren, zodat een betere energiebalans wordt bereikt met als gevolg een stabiel polymorf product. Gewoonlijk wordt herkristallisatie met opzet toegepast om kristallen en processen te optimaliseren. Ongecontroleerde herkristallisaties kunnen echter zorgen voor de ongewenste productie van hydraten en oplosmiddelen of polymorfe transformaties.

Deze informatiegids over de zeven stappen van herkristallisatie biedt belangrijke informatie over het ontwerp van efficiënte herkristallisatieprocessen met optimale product- en procesprestaties.

De eerste stap van herkristallisatie is de selectie van de oplosmiddelen op basis van de volgende eigenschappen:

• Risicopotentieel
• Milieurisico's
• Aankoop- en verwijderingskosten

Afhankelijk van de moleculaire structuur kan een opgeloste stof worden geclassificeerd als oplosbaar, gedeeltelijk oplosbaar of onoplosbaar in deze oplosmiddelen of oplosmiddelmengsels. Voor een beter begrip van deze thermodynamische relatie is het nodig om het oplosbaarheidsgedrag van de opgeloste stof dat afhankelijk is van de temperatuur, in een groot aantal verschillende oplosmiddelen te bepalen. De oplosbaarheid kan op kamertemperatuur hoog of laag zijn, kan sterk toenemen als de temperatuur stijgt of kan nagenoeg onafhankelijk zijn van de temperatuur. Screeningmethodes met een hoge doorvoer bepalen snel de oplosbaarheidsdata voor een groot aantal opgeloste stoffen of oplosmiddelsystemen.

A. Herkristallisatie door koeling
Een opgeloste stof of oplosmiddelsysteem met een lage oplosbaarheid bij een lage temperatuur, maar met een oplosbaarheid die sterk toeneemt wanneer de temperatuur stijgt, is geschikt voor herkristallisatie door koeling. Er kan een groot volume stof bij een hoge temperatuur worden opgelost en vanwege de lagere oplosbaarheid bij een lage temperatuur, kan de herkristallisatie door een gecontroleerde koeling worden geactiveerd. Temperatuurgevoelige stoffen die ontleden bij een hoge temperatuur zijn niet geschikt voor herkristallisatie door koeling.

B. Herkristallisatie door anti-oplosmiddelen
De vereisten voor herkristallisatie door anti-oplosmiddelen zijn: een opgeloste stof of oplosmiddelsysteem met een goede oplosbaarheid bij een lage temperatuur en de beschikbaarheid van een mengbaar anti-oplosmiddel. De gecontroleerde toevoeging van een anti-oplosmiddel reduceert de oplosbaarheid in het mengsel en activeert de herkristallisatie. Twee vaak gebruikte methodes zijn de toevoeging van een anti-oplosmiddel aan een productoplossing of de toevoeging van een productoplossing aan een anti-oplosmiddel (omgekeerde toevoeging). De nadelen van herkristallisatie door anti-oplosmiddelen zijn de introductie van een extra oplosmiddel, de lokale hoge oververzadiging op het moment van toevoegen, de gereduceerde volumetrische productiviteit en het vereiste om het oplosmiddel verderop in het proces te scheiden.

C. Herkristallisatie door verdamping
Een hoge oplosbaarheid bij een lage temperatuur en de onbeschikbaarheid van een anti-oplosmiddel vereist vaak herkristallisatie door verdamping. De verwijdering van het oplosmiddel reduceert de oplosbaarheid in het resterende mengsel. Zodra de oververzadiging groot genoeg is, treedt de herkristallisatie op. De uitdagingen bij herkristallisatie door verdamping zijn de introductie van gasbellen die als een nucleatiebron kunnen fungeren, waardoor het moeilijk is om de entpunten en de opschaling te voorspellen.

D. Herkristallisatie door reactie (neerslag)
Zodra de gewenste opgeloste stof is geproduceerd door een chemische reactie tussen twee complexe stoffen of een zuur/base-neutralisatie, wordt de methode een reactieve herkristallisatie genoemd. De voortgaande chemische reactie verhoogt de oververzadiging van de opgeloste stof, die uiteindelijk zal herkristalliseren. Deze oververzadiging kan heel snel tot stand komen, wat kan leiden tot een lokale, hoge oververzadiging op het mengpunt, uitgebreide nucleatie, een slechte procesbeheersing en moeilijke verwerking verderop in het proces.

Een goed begrip van het oplosbaarheidsgedrag van een stof is een belangrijk vereiste voor de ontwikkeling van een succesvol herkristallisatieproces. Informatie over hoeveel stof in een oplosmiddel kan worden ontbonden en hoeveel stof in de moederloog zal overblijven, is van essentieel belang om de efficiëntie van het herkristallisatieproces te beoordelen. Als we praten over de herkristallisatie van een oplossing, is de oplosbaarheid de maximale hoeveelheid stof die kan worden opgelost in een bepaalde hoeveelheid oplosmiddel bij een specifieke temperatuur.

Een systeem is oververzadigd wanneer de concentratie van de opgeloste stof groter is dan de oplosbaarheidsgrens bij een gegeven temperatuur. Afhankelijk van de kinetiek kan de oplossing oververzadigd blijven gedurende een groot temperatuur- en tijdsbereik voordat herkristallisatie plaatsvindt. De verstreken tijd tussen de creatie van de oververzadiging en de vorming van de eerste kristallen heet de inductietijd. Toenemende oververzadiging reduceert de inductietijd tot het moment waarop de vorming van kristallen spontaan gebeurt wanneer de oververzadiging verder toeneemt. Dit punt wordt de metastabiele grens genoemd, het verschil tussen de oplosbaarheidscurve en de metastabiele curve is de metastabiele zonebreedte.

Tijdens de herkristallisatie moet strikt toezicht worden gehouden op de oververzadiging, nucleatie en groei om een eindproduct te verkrijgen met de gewenste fysieke eigenschappen. Vaak moeten entkristallen worden gebruikt om de herkristallisatieprocessen op robuuste en herhaalde wijze te laten starten. Processen zonder entkristallen vertonen vaak een ongecontroleerde, spontane nucleatie en dit kan leiden tot een extreme procesvariatie, vooral tijdens opschaling en grootschalige fabricage. Doorgaans worden de volgende entstrategieën toegepast:

• Zeer klein (0,1-1,2 %): gebruikt om oiling out, onbeheerste nucleatie of vroegtijdige acute kristallisatie te voorkomen. Mogelijk heeft dit goede resultaten in het laboratorium, maar het is zelden effectief of robuust op grotere schaal.
• Klein (1-5 %): beheerste nucleatie, maar onvoldoende om op exclusieve wijze kristalgroei te verkrijgen. Secundaire nucleatie gedurende het proces en bimodale verdelingen zijn waarschijnlijk.
• Groot (5-10%): grotere kans op kristalgroei met de mogelijkheid om secundaire nucleatie te onderdrukken zodat bimodale verdelingen worden voorkomen.

Effectief enten hangt af van de manier en de tijd waarop de entstof wordt toegevoegd, de kwaliteit van het entmateriaal en de snelheid waarmee oververzadiging wordt geproduceerd. Enten is het effectiefst wanneer kristallen worden toegevoegd in de vorm van een entslurry halverwege de metastabiele zone. De entkristallen moeten uniforme afmetingen en gladde oppervlakken hebben om de herkristallisatie te activeren. Veel herkristallisatieprocessen profiteren van seed aging, waarbij de temperatuur constant wordt gehouden na het enten, totdat de oververzadiging uitgeput is, voordat het proces wordt voortgezet.

Minimalisering van de verwerkingstijd, het energieverbruik en de productverspilling, optimale toewijzing van middelen en een hoge procesopbrengst zijn belangrijke parameters voor het produceren van verkoopbare kristalproducten tegen de laagste kosten. Op basis van de oplosbaarheidsdata worden een of meer herkristallisatiemethoden toegepast (bijv. door koeling, anti-oplosmiddelen, verdamping, reactie) om een eindpunt met een hoge opbrengst in het fasediagram te bereiken.

Zorgvuldig toezicht van de mate van oververzadiging en een goed begrip van de processen die deeltjesmechanismekristallen doorlopen, zijn van essentieel belang om efficiënte herkristallisatieprocessen te ontwerpen met optimale prestaties verderop in het proces.

In de meeste herkristallisatieprocessen zijn de vaste deeltjes het gewenste product. Deze deeltjes moeten door middel van filtering van de moederloog worden gescheiden. De basisvereisten voor een efficiënte filtering zijn:

1. Kristaloplossing met een klein aantal fijne deeltjes
2. Geschikt filtermedium
3. Driving force (druk of vacuüm)
4. Filtratie-apparatuur (voor het opvangen van de vloeistof en behoud van de filterkoek)

Na de filtratie wordt de filterkoek gewoonlijk gewassen met een eenvoudig verdampbaar anti-oplosmiddel om de resterende moederloog te verwijderen en het droogproces te stimuleren.

De verwijdering van vocht van de natte filterkoek door verdamping is vaak de laatste productiestap voordat een bruikbaar kristalproduct wordt verkregen. Afhankelijk van de thermische en mechanische stabiliteit van het molecuul en het kristal van het actieve farmaceutische ingrediënt (API), het oplosmiddeltype en het risico van polymorfische transformatie, wordt een geschikte droogmethode toegepast (druk of vacuüm).

Vanaf de buitenkant kan een kristallisatieproces er probleemloos uitzien. Maar gewoonlijk doen zich verborgen kristallisatieprocessen voor die drastische gevolgen kunnen hebben voor het uiteindelijke resultaat.

• Agglomeratie kan onzuiverheden insluiten
• Oiling out leidt tot een slechte controle
• Secundaire nucleatie vertraagt de filtering

Deze praktische informatiegids beschrijft zeven verborgen mechanismen die van invloed kunnen zijn op uw kristallisatieproces. Ook leest u over de strategieën die zijn ontwikkeld om deze mechanismen te beheersen.

• Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Part II: Regioselective Heck Coupling with Polymorph Control for Processability, Mark T. Maloney, Brian P. Jones, Mark A. Olivier, Javier Magano, Ke Wang, Nathan D. Ide, Andrew S. Palm, David R. Bill, Kyle R. Leeman, Karen Sutherland, John Draper, Adrian M. Daly, Joseph Keane, Denis Lynch, Marie O’Brien, and Joanne Tuohy, Organic Process Research & Development 2016 20 (7), 1203-1216, DOI: 10.1021/acs.oprd.6b00069
  
  
• Operating Strategy to Produce Consistent CSD in Combined Antisolvent-Cooling Crystallization Using FBRM, Martin Wijaya Hermanto, Pui Shan Chow, and Reginald B. H. Tan, Industrial & Engineering Chemistry Research 2012 51 (42), 13773-13783, DOI: 10.1021/ie301626c

Herkristallisatie bestaat uit verschillende stappen die afhankelijk zijn van een effectieve procesbesturing, zodat een eindproduct met de gewenste eigenschappen wordt verkregen. Een herkristallisatie werkstation met in situProcess Analytical Technology (PAT) biedt de benodigde beheersing van alle essentiële parameters:

• Temperatuur, roeren, pH en doseren met een chemische synthese reactor
• Deeltjesgrootte en -aantal met ParticleTrack
• Deeltjesmorfologie en complexe mechanismen met realtime microscopie
• Beschikbare oververzadiging met FTIR-spectroscopie
• Polymorfie-data verkrijgen met een ReactRaman Raman-spectrofotometer

Met een herkristallisatie werkstation met in situ PAT is minder bemonstering nodig en wordt realtime procesdata verkregen die meteen verwerkt kan worden. Dit garandeert een aanzienlijke reductie van de ontwikkelingstijd en -kosten voor offline analyses. Continue dataverzameling biedt een meer representatief beeld van het proces, waardoor het proces beter wordt begrepen. Geïntegreerde softwareoplossingen bieden volledige herkristallisatie-automatisering (feedbackcontrolelussen) en een veilige bediening gedurende de nacht.