Mise en œuvre de la cristallisation continue pour contourner la séparation liquide-liquide métastable

De fortes concentrations d'un soluté organique peuvent conduire à des séparations liquide-liquide métastables en raison des interactions solvant-soluté, même dans des systèmes de solvants par ailleurs miscibles. La formation de telles phases non idéales n'est pas souhaitable dans les opérations de cristallisation. Les effets secondaires potentiels de ce phénomène sont une nucléation et une croissance incontrôlées, une purge inadéquate des impuretés, un entraînement de solvant dans le produit et des incohérences morphologiques dans les solides. Malgré les difficultés inhérentes à la formation de phases non idéales, celles-ci sont devenues de plus en plus courantes dans le développement des procédés pharmaceutiques en raison de l'évolution actuelle de l'industrie vers des structures moléculaires plus complexes. La prévalence croissante de ces systèmes complexes a incité la mise en œuvre de nouveaux outils de développement qui peuvent aider les ingénieurs de procédé à créer des procédures de cristallisation robustes.

Les cristallisations de lots traditionnelles peuvent manquer de la flexibilité nécessaire pour contourner les phénomènes métastables en raison de l'utilisation de courbes de désupersaturation dynamiques. Ces profils dynamiques exposent le système chimique à une série de changements de température et de composition du solvant au fil du temps, ce qui rend l'état final de la cristallisation dépendant de l'historique du procédé. La cristallisation continue offre une approche alternative, où le point final du produit est verrouillé dans un état stable plus prévisible, régi par la cinétique de cristallisation de la molécule. En utilisant un cristalliseur continu à suspension mixte (MSMPR), nous avons capturé un point d'équilibre dans la courbe de saturation qui évite la formation d'une phase métastable indésirable pour la purification d'une petite molécule d'intérêt commercial. Le procédé de cristallisation continue qui en résulte contourne les limites de conception initiales du système, en fournissant une récupération contrôlée du matériau souhaité sans modifier la composition originale du solvant/antisolvant.

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