合成反应，也称为直接组合或组合反应，是两种或多种简单元素或化合物结合形成更复杂产物的化学过程。它由等式表示：A + B → AB。
合成反应在从其组成元素中产生化合物和从较小的分子中产生更大的分子方面起着至关重要的作用。它们与分解反应相反，分解反应将复杂的物质分解成更简单的成分。合成反应是化学反应的主要类别之一，包括单置换、双置换和燃烧反应。
什么是合成反应？
复杂合成反应
许多合成反应远比上述反应复杂得多：A + B → AB。例如，有机合成反应可能涉及两个以上的不同分子，并且产物的混合物可能与未反应的起始材料一起发生。可能会形成中间分子，从而导致副产物的形成。此外，根据两种碰撞反应物分子的取向方式，可能会形成所需产物和副产物，这可能会影响产物纯度。
合成反应有多种类型。例如，亲核和亲电加成和取代反应是广泛的反应类型，产生了无数的合成反应示例。
当两种或多种反应物结合形成更复杂的分子时，最终反应混合物的组成取决于进行反应的条件。
影响合成反应成功的因素
成功的合成反应可以最大限度地产生所需的分子，并最大限度地减少副产物分子。对反应动力学、机理和反应变量影响的透彻了解是合成反应成功的关键。
- 反应物、试剂和催化剂的质量 - 起始材料的质量和纯度以及这些材料的稳定来源/供应商是成功、可重复的合成反应和工艺的关键。
- 反应条件 - 由于合成反应对温度、压力、搅拌速率和加药速率等反应参数很敏感，因此对这些变量的精确控制对于成功的结果至关重要。EasyMax化学合成反应器提供自动化参数控制、准确度和反应参数的精密度。
- 反应设备 - 在制药工业中，大多数合成反应都以批处理模式进行。由于表面积和搅拌效率的考虑，EasyMax 反应器的物理配置比传统的圆底烧瓶有所改进。连续流工艺的使用频率越来越高，ReactIR 技术可以对连续流和批量合成进行实时分析。
- 反应动力学 - 对反应速率的透彻了解对于确保优化产品收率和最小副产物至关重要。通过数据丰富的实验，ReactIR 简化并加快了合成反应中动力学因子的测量。
- 产品隔离/纯度 - 虽然分离技术是产品分离和纯度的主要技术，但了解反应变量以减少可能难以从产品中分离的杂质的存在也很重要。 通过优化反应变量，带有 EasyMax 的 ReactIR 有助于减少杂质。 同样重要的是，通过 ParticleTrack 和 ParticleView 技术对结晶的透彻理解和控制对于确保纯度和易于分离所需产品至关重要。
- 安全- 具有重要商业价值 的化学需要实验室到工厂的方案，以提供优化的产量、可接受的杂质分布和安全操作。ReactIR 通过阐明反应变量对整体合成性能的影响来推进反应放大。反应量热法通过测量反应热，确保从筛选到放大再到工艺的安全反应。ReactIR 原位分析通过消除离线分析的取样，最大限度地减少了科学家和技术人员接触有毒化学品和潜在 危险反应的机会。当需要离线分析时，EasySampler 可为 HPLC 提供自动化的原位取样和稀释样品，从而消除工人的接触。
用于自动化和无人值守合成反应的工作站
这些工具可以单独使用，也可以作为集成化学工作站，为更好的合成反应提供关键支持：
- 化学合成反应器 （EasyMax 和 OptiMax）
反应条件的无人值守、精确控制和数据采集 - 傅里叶变换红外光谱仪和拉曼光谱仪
实时跟踪和分析关键反应物质与反应时间的关系，以帮助动力学和机理研究 - 自动在线取样 （EasySampler）
当需要离线分析时，对反应进行无人值守的代表性取样 - EasyViewer的
对颗粒/液滴大小和形状进行原位视频显微镜检查，以在后处理过程中快速提高纯度和产量 - 强大的分析软件 （iC）
集成数据流，实现全面理解和数据管理
取代手动合成反应步骤
配备自动化合成工作站
智能化学合成反应器与无人值守加样和自动取样相结合，提供了一种简单而安全的方法，可以精确控制反应参数，并在无人值守的情况下全天候获取反应信息。
- 自动记录配方步骤、实验条件和分析数据，便于重复实验并与同事分享结果
- 在 -90°C 至 180°C 的任何温度下运行反应，无需冰浴、油浴或加热罩
- 为每个容器单独配置参数控制（例如温度、加样、取样和搅拌）
- 对于多参数分析，包括 实验设计 （DoE） 研究，精确且可重复的控制有助于产生准确的结果
- 可互换的套管、玻璃反应器和离心管可灵活地合成体积为 0.5 mL 至 1000 mL
增强对FTIR和拉曼合成反应的理解
获得有关反应动力学、机理和途径的深入信息。 支持安全和优化的化学放大。 ReactIR 和 ReactRaman 光谱仪可对化学反应进行原位实时监测，用于批量和连续流动合成。
- 开发关键反应物质的实时趋势图：反应物、中间体、产物和副产物
- 为传统动力学分析或反应进展动力学分析 （RPKA） 方法获取数据丰富的信息
- 监测难以、不可能或不希望取出样品进行离线分析的反应 - 低温、高温/高压、粘性、有毒试剂、高能反应、空气/湿气敏感、瞬态中间体
- 研究反应或过程的关键阶段，例如反应开始、诱导期、积累、转化和终点。检测反应停滞或紊乱
- 快速确定变量对反应的影响
- 使用 ReactIR 和 ReactRaman 研究最广泛的化学反应。选择匹配特定化学成分和反应变量的最佳技术。
- 使用用于监测晶体形式和多晶型的 ReactRaman 以及用于研究溶剂效应和过饱和度的 ReactIR，增强对溶液结晶过程的理解。
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合成反应的自动取样
EasySampler 是一种 自动化、无人值守的技术，可提供具有代表性和可重复的样品。基于探针的技术具有一个微口袋，可在任何给定时间采集样品，原位淬灭，并稀释以用于分析的离线样品。
EasySampler 通过按需提供样品来支持反应理解。取样是在反应条件下进行的， 使其真正具有代表性。一旦收集并加盖时间戳，就可以通过离线分析方法进行分析，并将 结果集成回数据流中。另一个价值在于 通过自动和无缝的数据 收集来提高数据质量。与手动取样相比， 自动取样 的准确性和精度更高，质量更高。
以更少的实验改善合成反应
将 PAT 数据与高级建模相结合
反应实验室 使用 过程分析技术（PAT） 数据同时对一系列变量的影响进行精确建模，从而揭示合成反应的最佳操作条件。确定反应对不同特定参数和条件影响的响应，生成的响应表面可以深入了解产物收率/杂质权衡。
此外，来自PAT和反应实验室的信息有助于更好地理解和支持所提出的反应机理，并允许基于这种见解更有效地设计工艺。
特色应用：了解α，β-不饱和亚胺的形成
确定相对反应速率并进一步了解机理
卡洛，ADJ，Carbó，JJ，Cid，J.，Fernández，E.和Whiting，A.（2014）。了解α，β-不饱和亚胺从胺添加到α，β-不饱和醛和酮的形成：分析和理论研究。 有机化学杂志， 79（11）， 5163–5172.
在之前的工作中，研究人员报道了一种催化方法，通过原位生成α，β不饱和亚胺来合成手性γ-氨基醇。他们指出，关于伯胺与α，β不饱和醛和酮的相对1,2-和1,4-添加的动力学或机理研究缺乏。为了进一步理解这一点，研究人员使用原位ReactIR光谱以及NMR研究和DFT计算，以更好地表征伯胺与α，β不饱和醛和酮的添加（1,2-与1,4-添加），并检查这些反应的相对速率。
ReactIR数据显示，当苄胺加入到巴豆醛中时，仅产生1,2-加成，而当将苄胺加入甲基乙烯基酮中时，仅产生1,4-加成。
应用
文档
工业相关出版物中合成反应的自动化化学解决方案
以下是使用自动化溶液 进行合成反应的精选出版物。
- Wang， C.， Wang， H.， Huang， C.， Wu， C.， & Sun， T. （2023）.使用 原位 红外线精确控制高纯度右兰索拉唑合成过程中的氧化反应。 有机工艺研发。https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00098
- Yang， HS， Macha， L.， Ha， HJ， & Yang， JW （2021）.使用 NaOtBu 通过 1,3-螯合物实现酯的功能化：机理研究和合成应用。 有机化学前沿， 8（1），53-60。 https://doi.org/10.1039/d0qo01135e
- 米尔沃德，MJ，埃利斯，E.，沃德，JW和克莱登，J.（2021）。通过将尿素拴系的腈阴离子迁移插入芳香族 C-N 键中，通过连接乙内酰脲桥接的中环支架。 化学科学， 12（6）， 2091–2096.https://doi.org/10.1039/d0sc06188c
- Jurica， JA， & McMullen， JP （2021）。实现数据丰富的实验的自动化技术：超越后期工艺开发中工艺建模的实验设计。 有机过程研究与开发， 25（2），282-291。 https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00496
- 佐藤，Y.，刘，J.，Kukor，AJ，Culhane，JC，塔克，JV，Kucera，DJ，Cochran，BM和Hein，JE（2021）。固液浆液的实时监测：丁苯那嗪的优化合成。 有机化学杂志， 86（20）， 14069–14078.https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01098
- Shi， Y.， Prieto， PL， Zepel， T.， Grunert， S.， & Hein， JE（2021 年）。自动化实验为化学中的数据科学提供动力。 化学研究帐户， 54（3），546-555。 https://doi.org/10.1021/acs.accounts.0c00736
- Connor， CG， DeForest， JC， Dietrich， P.， Do， NM， Doyle， KM， Eisenbeis， S.， Greenberg， E.， Griffin， SH， Jones， BP， Jones， KN， Karmilowicz， M.， Kumar， R.， Lewis， CA， McInturff， EL， McWilliams， JC， Mehta， R.， Nguyen， BD， Rane， AM， Samas， B.， . . .韦伯斯特，ME（2020 年）。JAK1抑制剂阿布罗替尼商业路线的亚硝烯型重排开发。 有机工艺研究与开发， 25（3），608-615。 https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00366
- Glace， AW， Cohen， BM， Dixon， DD， Beutner， GL， Vanyo， D.， Akpinar， F.， Rosso， V.， Fraunhoffer， KJ， DelMonte， AJ， Santana， E.， Wilbert， C.， Gallo， F.， & Bartels， W. （2020）.Evans Oxazolidinone 与过氧化氢的释氧裂解的安全放大。 有机过程研究与开发， 24（2），172-182。 https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00462
- Benkovics， T.， McIntosh， J.， Silverman， S.， Kong， J.， Maligres， P.， Itoh， T.， Yang， H.， Huffman， M.， Verma， D.， Pan， W.， Ho， H. I.， Vroom， J.， Knight， A.， Hurtak， J.， Morris， W.， Strotman， N.， Murphy， G.， Maloney， K.， & Fier， P. （2020）.演变为Molnupiravir的理想合成，Molnupiravir是COVID-19的研究性治疗方法。 化学Rxiv.发表。https://doi.org/10.26434/chemrxiv.13472373.v1
- Mennen， SM， Alhambra， C.， Allen， CL， Barberis， M.， Berritt， S.， Brandt， TA， Campbell， AD， Castañón， J.， Cherney， AH， Christensen， M.， Damon， DB， Eugenio de Diego， J.， García-Cerrada， S.， García-Losada， P.， Haro， R.， Janey， J.， Leitch， D. C.， Li， L.， Liu， F.， . . .Zajac，马萨诸塞州（2019 年）。药物开发中高通量实验的演变和对未来的展望。 有机过程研究与开发， 23（6），1213-1242。 https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00140
- Wang，K.，Han，L.，Mustakis，J.，Li，B.，Magano，J.，Damon，DB，Dion，A.，Maloney，MT，Post，R.和Li，R.（2019）。用于制药工艺开发的动力学和数据驱动的反应分析。 工业与工程化学研究， 59（6）， 2409–2421.https://doi.org/10.1021/acs.iecr.9b03578
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