Synthèse parallèle

La synthèse parallèle permet de réaliser des gains de temps considérables et une différenciation des composés en exécutant plusieurs expériences simultanément.

La synthèse parallèle est employée pour accélérer la découverte de nouveaux composés et réaliser un criblage en vue d'obtenir des conditions de procédé optimales. Dans le secteur pharmaceutique, la synthèse parallèle permet la découverte et le développement de médicaments-candidats potentiels. Elle autorise par exemple la synthèse de vastes bibliothèques avec diverses structures chimiques qui peuvent être analysées pour déterminer une activité biologique potentielle

Les applications de la synthèse parallèle comprennent la génération et l'optimisation de molécules à potentiel, ainsi que le criblage pour obtenir des conditions de réactions optimales. Ainsi, lors de l'extrapolation et du développement des procédés, les méthodes de synthèse parallèles accélèrent l'optimisation des procédés en fournissant une meilleure compréhension de l'effet des paramètres variables de la réaction, notamment les systèmes de solvants, les températures et les concentrations optimales, les réactifs adaptés, les délais de réaction et le choix des catalyseurs.

Lors de la découverte d'un médicament, une molécule cible, telle qu'une protéine, est identifiée et associée à un processus pathologique. Une fois que la molécule cible est validée, les scientifiques initient un processus de découverte afin de trouver d'autres molécules ou substances agissant sur la cible. Le processus de recherche d'une molécule (molécule à potentiel thérapeutique) agissant sur une cible peut être intimidant ; des milliers de composés doivent probablement être sélectionnés pour trouver une ou plusieurs pistes prometteuses. Lorsqu'une molécule à potentiel thérapeutique est identifiée, elle peut être modifiée chimiquement pour améliorer son efficacité contre la pathologie ciblée. 

La synthèse parallèle est une étape essentielle dans le criblage des composés à potentiel thérapeutique. La synthèse parallèle permet la synthèse logique et rapide de milliers de molécules, chacune étant susceptible d'être efficace dans le traitement de la pathologie ciblée. Avant l'utilisation de la synthèse parallèle en chimie combinatoire, la découverte d'une molécule à potentiel thérapeutique  était un processus séquentiel fastidieux et fortuit. 

La chimie combinatoire permet de créer de grands regroupements de composés potentiellement nouveaux et/ou biologiquement actifs en associant toutes les combinaisons possibles d'un ensemble plus petit de molécules individuelles dans des conditions de réaction similaires. La taille de ces regroupements de composés résultants (bibliothèque) peut être énorme et des familles entières de nouveaux composés peuvent être préparées de cette manière pour des tests supplémentaires afin d'identifier les composés à potentiel thérapeutique.

La chimie combinatoire a été largement adoptée il y a quelques années, mais la possibilité d'identifier réellement les composés ayant une activité biologique à partir d'un si vaste ensemble d'échantillons s'avère complexe. La synthèse parallèle à l'aide de réacteurs chimiques est un moyen d'utiliser les avantages de la chimie combinatoire en ayant une approche plus ciblée sur les molécules cibles. Il est ainsi possible de disposer d'un ensemble de composés plus petit et plus concentré, ce qui facilite le processus de sélection des composés à potentiel thérapeutique.

La synthèse parallèle, qui permet de réaliser des gains de temps considérables et une différenciation des composés remarquable en exécutant plusieurs expériences simultanément, peut être réalisée en solution ou en phase solide. Dans la synthèse parallèle en phase solide, les molécules sont temporairement liées à un support insoluble et la synthèse progressive de la molécule du produit est réalisée via une stratégie de protection et de déprotection des principaux groupes fonctionnels.

La synthèse parallèle en phase solide présente de nombreux avantages. Les réactions sont facilement menées à terme en utilisant un excès de réactifs ou en utilisant des techniques améliorant la réaction telles que l'irradiation à l'aide de micro-ondes. La purification est simplifiée, car le produit final est séparé du substrat en phase solide. Comme dans la synthèse parallèle en solution, la synthèse en phase solide se prête très bien à l'automatisation, en offrant une efficacité, une rapidité et un rendement global élevés en ce qui concerne le produit final.

Les réacteurs de synthèse parallèle EasyMax fournissent une excellente plateforme pour la synthèse parallèle et la prise en charge des expériences d'optimisation des réactions. Les deux réacteurs d'EasyMax étant contrôlés avec exactitude et précision, des expériences parallèles peuvent être réalisées en toute confiance en ce qui concerne la qualité des résultats. Les études de plans d'expérimentations sont accélérées en réalisant des réactions simultanément et en utilisant des variables de réaction définies.

Le système de réacteurs d'EasyMax intègre deux réacteurs de taille variable entièrement indépendants. Outre les unités de dosage, de contrôle du pH et de la température à 0,1 °C près, ainsi que divers types d'agitateurs, les réacteurs EasyMax peuvent être équipés de spectromètres FTIR, de spectromètres Raman, et d' analyseurs de taille de particules.

Urs Groth, Fabio Visentin, Fast and Effective Synthesis of Peptides: A Statistical Approach Using EasyMax, Note d'application METTLER TOLEDO 2010-002.

En utilisant une méthode de synthèse de peptides de LONZA, l'objectif de ces travaux était :

• d'identifier les paramètres de réaction nécessaires pour créer un modèle cinétique ;
• d'optimiser le rendement et la sélectivité ;
• de minimiser la formation de sous-produits. 

Quatre paramètres ont été choisis en fonction de la concentration des réactifs et de la température, et un plan d'expérimentation composé de 11 expériences a été exécuté en parallèle dans les réacteurs EasyMax.  

L'analyse HPLC a montré qu'à une température de 10,0 °C, la conversion et le rendement au bout de 90 minutes étaient à un niveau minimum, comme prévu.  Cependant, le niveau d'impuretés était également à un niveau minimum. L'augmentation de la température a amélioré la conversion et le rendement, mais cela a entraîné une perte de sélectivité et davantage d'impuretés. L'utilisation d'une température plus basse et d'une quantité plus faible de l'un des réactifs (dichlorure d'éthylène) a permis de réduire les impuretés. En revanche, de faibles concentrations de triéthylamine ont entraîné une augmentation des impuretés.

La combinaison d'une expérience statistique utilisant des réacteurs de synthèse parallèles a accéléré l'optimisation de cette synthèse de peptides.

L'augmentation de la température a amélioré la conversion et le rendement, mais cela a entraîné une perte de sélectivité et davantage d'impuretés. L'utilisation d'une température plus basse et d'une quantité plus faible de l'un des réactifs (dichlorure d'éthylène) a permis de réduire les impuretés. En revanche, de faibles concentrations de triéthylamine ont entraîné une augmentation des impuretés.

La combinaison d'une expérience statistique utilisant des réacteurs de synthèse parallèles a accéléré l'optimisation de cette synthèse de peptides.