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Química In-Situ para Suportar Reações de Clique

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O que é química de clique?

A química do clique é um termo que descreve uma família de reações químicas projetadas para serem eficientes, seletivas e simples. Essas reações químicas são projetadas para serem modulares, amplas e gerar subprodutos mínimos. As reações químicas por clique são amplamente utilizadas em muitas áreas da química, incluindo descoberta de medicamentos, ciência dos materiais e bioconjugação.

O conceito de "química do clique" foi introduzido em 2001 pelo ganhador do Prêmio Nobel, K. Barry Sharpless. Os termos "química do clique" e "reação do clique" são frequentemente usados de forma intercambiável, mas há uma diferença sutil entre os dois.

O que é uma reação de clique?

As reações de clique referem-se a reações químicas que atendem aos critérios da química do clique. Essas reações envolvem a união de duas moléculas por meio de uma ligação química específica, geralmente envolvendo azidas, alcinos ou ciclooctilenos. As reações de clique são normalmente rápidas, de alto rendimento e ocorrem em condições amenas, tornando-as ideais para uma variedade de aplicações. 

Nas reações de clique, os cientistas utilizam moléculas especiais que podem se encaixar facilmente, como um cinto de segurança se encaixando perfeitamente. Eles são particularmente importantes, considerando que o conceito é aplicável independentemente da escala. Nas últimas décadas, as reações de clique tornaram-se amplamente utilizadas em aplicações químicas especializadas, farmacêuticas, biomoleculares, biomédicas e de polímeros. 

A química do clique revolucionou a maneira como os químicos abordam a síntese de moléculas complexas e levou ao desenvolvimento de novos materiais, medicamentos e outros produtos que têm aplicações importantes em vários campos.

Clique em Critérios de reação

O objetivo é desenvolver um conjunto em expansão de "blocos" poderosos, seletivos e modulares que funcionem de forma confiável em aplicações de pequena e grande escala. Denominamos a base dessa abordagem de "química do clique" e definimos um conjunto de critérios rigorosos que um processo deve atender para ser útil nesse contexto. A reação deve ser modular, de amplo escopo, dar rendimentos muito altos, gerar apenas subprodutos inofensivos que podem ser removidos por métodos não cromatográficos e ser estereoespecífica (mas não necessariamente enantiosseletiva). As características do processo necessárias incluem (Kolb et al. 2.1): 

  1. Condições de reação simples e, de preferência, o processo não deve ser afetado pela presença de oxigênio e água
  2. Matérias-primas e reagentes facilmente acessíveis
  3. As reações são livres de solventes ou usam solvente benigno ou facilmente eliminado
  4. Isolamento simples do produto

As reações de clique têm certas propriedades-chave que as tornam eficazes. Eles dependem de uma forte força motriz termodinâmica, geralmente acima de 20 kcal mol-1, o que significa que podem ocorrer rapidamente e produzir apenas um produto desejado. Podemos pensar nas reações de clique como estando prontas para ir em uma única direção, como uma mola carregada. É importante entender essas propriedades para usar as reações de clique de forma eficaz.

Guia de Química Verde e Engenharia Sustentável

Reação CuAAC (cicloadição de azida-alcino catalisada por cobre)

A cicloadição de azida-alcino catalisada por cobre foi a primeira reação de clique desenvolvida independentemente pelos ganhadores do Prêmio Nobel, Sharpless e Meldal. Essa reação, cunhada como "a joia da coroa da química do clique", usa um catalisador de cobre para formar uma nova ligação entre os grupos funcionais azida e alcino. O resultado é um anel de triazol que age como um bloco de Lego ou fivela de cinto de segurança para "clicar" uma molécula em outra. 

As reações de CuAAC podem ser realizadas em um procedimento de um pote, o que significa que todos os reagentes podem ser combinados no início da reação, simplificando o processo e tornando-o mais eficiente. Os produtos das reações CuAAC são polímeros estruturalmente puros e de alto peso molecular. 

Devido às propriedades notáveis dos catalisadores de cobre, como sua estabilidade em muitas condições de reação, por exemplo, hidrólise, oxidação e redução, tem havido pesquisas consideráveis sobre o desenvolvimento de vários catalisadores de cobre (e outros metais, por exemplo, rutênio) para síntese de azida-alcino de polímeros politriazólicos, bem como pós-funcionalização de polímeros.

Diagrama de reação CuAAC

Reação de tiol-eno

Em uma reação tiol-eno, um tiol reage com um alceno para formar uma ligação carbono-enxofre, e uma nova ligação dupla carbono-carbono é formada no processo. As reações de tiol-eno têm várias vantagens sobre as reações tradicionais, incluindo a capacidade de:

  • Prossiga em condições amenas
  • Tolerar uma ampla gama de grupos funcionais
  • Ser realizado em um procedimento de um pote, simplificando o processo e aumentando a eficiência  

As reações tiol-ino são semelhantes às reações tiol-eno, mas envolvem a reação de um tiol com um alcino para formar uma ligação carbono-enxofre, com uma nova ligação tripla carbono-carbono formada no processo. Essas reações podem ser usadas para construir dendrímeros, hidrogéis e nanopartículas, bem como cadeias de polímeros pós-funcionalizantes. Os grupos alceno e tiol terminais podem ser facilmente introduzidos e as reações podem ser realizadas sem catalisadores tóxicos via fotoquímica.

Reação de Diels-Alder

As reações de cicloadição de Diels-Alder são uma classe de reações químicas que envolvem a formação de compostos cíclicos a partir de um dieno conjugado (uma molécula contendo duas ligações duplas alternadas) e um dienófilo (uma molécula contendo uma ligação dupla). O dieno e o dienófilo sofrem uma reação concertada na qual uma nova ligação é formada entre o dieno e o dienófilo para produzir um novo composto cíclico.  

Embora a reação de Diels-Alder seja uma ferramenta sintética poderosa e possa ser altamente seletiva, nem sempre é rápida ou de alto rendimento. Em alguns casos, as condições de reação precisam ser cuidadosamente controladas para obter o produto desejado. Além disso, algumas reações de Diels-Alder podem resultar em reações colaterais ou formação de subprodutos indesejados.

Diagrama de reação de Diels-Adler

Reação SPAAC (cicloadição de azida-alcino promovida por cepa)

Cicloadição azida-alcino promovida por cepa (SPAAC) é um tipo de reação de clique que não requer um catalisador de metal. Em vez disso, a reação é impulsionada pela energia de deformação inerente dos ciclooctinos e seus derivados, que reagem com azidas para formar um produto triazólico estável. 

A reação foi publicada em 2004 pela ganhadora do Prêmio Nobel Carolyn Bertozzi, que ganhou o Prêmio Nobel de Química com Sharpless e Meldal. Bertozzi sabia que o cobre é tóxico para os seres vivos, então ela pesquisou na literatura uma alternativa às reações de clique de cicloadição azida-alcino catalisada por cobre (CuAAC). Ela descobriu que azidas e alcinos podem reagir juntos se o alcino for forçado a uma estrutura química em forma de anel. 

A reação SPAAC funcionou bem nas células, então Bertozzi demonstrou que ela pode ser usada para rastrear glicanos, carboidratos especiais localizados na superfície das células. Isso ocorre porque o SPAAC é altamente seletivo e bio-ortogonal, o que significa que pode ocorrer em sistemas biológicos sem interferir em outros processos biológicos. 

O SPAAC é amplamente utilizado em biologia química e bioconjugação, permitindo a marcação e a imagem de biomoléculas como glicanos, bem como o desenvolvimento de terapias direcionadas. O SPAAC é uma alternativa útil às reações de CuAAC em algumas aplicações devido às suas condições de reação suaves e falta de catalisador. Por exemplo, a reação também permitiu que Bertozzi e cientistas estudassem os processos de doenças. 

Tetrazine Click Chemistry

A química do clique da tetrazina é um tipo de reação do clique que envolve a reação das tetrazinas com os alcenos esticados, tais como os trans-ciclooctenos, para formar um produto estável. A reação é bio-ortogonal, o que significa que pode ocorrer em sistemas biológicos sem interferir em outros processos biológicos. 

A química do clique de tetrazina é particularmente útil para aplicações de imagem in vivo e administração de medicamentos, pois permite a rotulagem seletiva e o direcionamento de moléculas biológicas. Além disso, a química do clique da tetrazina é rápida e eficiente, ocorrendo em segundos à temperatura ambiente. Sua alta seletividade e cinética de reação rápida tornam a química do clique de tetrazina uma ferramenta poderosa para pesquisa em biologia química e desenvolvimento de medicamentos.

Clique em Polimerização

A polimerização por clique é um tipo de reação de clique usada para sintetizar polímeros. Essa abordagem envolve o acoplamento rápido e eficiente de monômeros usando reações químicas de clique, como CuAAC ou química de tiol-eno. 

A polimerização por clique tem várias vantagens sobre o método de polimerização tradicional, incluindo alta eficiência, alta seletividade e condições de reação suaves. Além disso, a polimerização por clique permite o controle preciso da estrutura e composição do polímero, permitindo a criação de materiais complexos e multifuncionais. 

A polimerização por clique encontrou inúmeras aplicações na ciência dos materiais, incluindo o desenvolvimento de revestimentos, adesivos e compósitos avançados. A facilidade de uso e a versatilidade tornam a polimerização por clique uma ferramenta valiosa para a síntese de polímeros funcionais com propriedades personalizadas.

Clique para liberar

Click-to-release é um tipo de reação de clique que desencadeia a liberação de moléculas bioativas de uma molécula transportadora ou andaime. Essa abordagem envolve o uso de uma molécula ligante que pode ser clivada por uma reação de clique, como CuAAC ou SPAAC, para liberar a molécula de carga. 

O click-to-release é altamente seletivo e pode ser adaptado para liberar a molécula de carga sob condições específicas, como em resposta a uma enzima específica ou nível de pH. Essa abordagem tem sido usada para entrega direcionada de medicamentos, onde a molécula de carga é liberada no local da doença ou lesão, minimizando os efeitos colaterais e melhorando a eficácia terapêutica. 

O click-to-release também tem sido usado na ciência dos materiais, onde permite a liberação controlada de moléculas funcionais de revestimentos, adesivos e outros materiais. A alta seletividade e as propriedades de liberação controláveis tornam o clique para liberar uma ferramenta poderosa para a administração direcionada de medicamentos e outras aplicações.

Vantagens das reações de clique

  • Alta eficiência
  • Alta seletividade
  • Reatividade bio-ortogonal
  • Condições de reação leves

Limitações das reações de clique

  • Exigência de catalisadores tóxicos
  • Necessidade de tolerância de grupo funcional
  • Incompatibilidade com algumas condições de reação
  • Âmbito de aplicação limitado

Futuro das reações de cliques

Química de cliques integrada com tecnologias emergentes

A química do clique tem um futuro promissor com o desenvolvimento e refinamento contínuos das reações de clique existentes, bem como a descoberta de novas reações de clique com eficiência, seletividade e versatilidade ainda maiores. A tecnologia analítica de processo (PAT) está pronta para desempenhar um papel fundamental neste futuro, permitindo o monitoramento e controle em tempo real das reações de clique durante os processos de síntese e fabricação. O PAT permite a medição rápida e contínua dos principais parâmetros do processo, como cinética de reação, temperatura e concentração, fornecendo feedback valioso para otimização e controle do processo.

No contexto da química do clique, o PAT pode ser usado para monitorar o progresso das reações do clique em tempo real, garantindo que a reação prossiga com eficiência e produza o produto desejado. Além disso, o PAT pode ajudar a identificar fontes potenciais de variabilidade ou impurezas, permitindo a intervenção precoce e a correção de quaisquer problemas que possam surgir. À medida que a química do clique continua a desempenhar um papel cada vez mais importante na síntese química, ciência dos materiais e desenvolvimento de medicamentos, o uso do PAT provavelmente se tornará mais difundido, ajudando a garantir a produção consistente e eficiente de produtos de alta qualidade.

Espectroscopia FTIR in-situ para perfil de reação por clique

Exemplos de reação de clique na indústria

PAT para reação de clique de cicloadição

Zhang, Y., Lai, W., Xie, S. Q., Zhou, H., & Lu, X. (2021b). Síntese fácil, estrutura e propriedades de poli(tioéter-co-carbonato) de origem de CO2 contendo pingentes de acetila via polimerização por clique de tiofeno. Química de Polímeros, 13(2), 201–208. https://doi.org/10.1039/d1py01477c

Os policarbonatos alifáticos estão provando ser significativos em aplicações biomédicas e a síntese de novos APCs é ativamente pesquisada. Neste trabalho, poli(tioéter-co-carbonato)s são sintetizados contendo grupos acetil ligados a grupos vinílicos funcionalizados bis- e tris-β-oxo-carbonatos. Os policarbonatos alifáticos com tio-ligações na cadeia principal e pendentes de acetila em cada unidade de repetição foram preparados por meio de polimerização por clique de tiol-eno induzida por fotoquímico dos bis- e tris-vinil-β-oxo-carbonatos com bistióis primários. Esses policarbonatos são prontamente despolimerizados sob condições amenas usando peróxido de t-butila, produzindo carbonatos cíclicos e polióis substituídos por peróxi. Essa degradação foi demonstrada usando FTIR in-situ.  

Bandas de estiramento C = O no polímero foram identificadas decorrentes do carbonato (1746 cm−1) e do grupo acetil anexado (1723 cm−1). Essas bandas de absorção de C=O diminuíram ao longo do tempo após a adição de 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno (TBD) e hidroperóxido de terc-butila (TBHP) ao sistema de reação. A presença de um novo topo a 1809 cm−1 decorrente da banda de alongamento C=O de um carbonato cíclico foi associada à formação de carbonatos biscíclicos peroxi-funcionalizados e reflexo da degradação do polímero. 

FTIR in-situ para elastômeros termoplásticos

Bretzler, V., Grübel, M., Meister, S., & Rieger, B. (2014b). Copolímeros alternados contendo PDMS obtidos por polimerização por clique. Química e Física Macromolecular, 215(14), 1396–1406. https://doi.org/10.1002/macp.201400178

Esta pesquisa destaca as vantagens dos elastômeros termoplásticos (TPE) sobre os polímeros elastoméricos quimicamente reticulados que requerem catalisadores caros e requerem considerações adicionais. O TPE oferece benefícios no processamento térmico, tornando-os uma escolha valiosa para aplicações como impressão 3D e moldagem por injeção. Notavelmente, este estudo demonstra que o poli (dimetilsiloxano) pode ser usado como segmentos em TPE, e as reações de clique CuAAC podem construir polímeros lineares baseados em PDMS. 

Os autores estendem esta pesquisa mostrando a incorporação de várias funcionalidades em um copolímero alternado contendo PDMS por meio da reação CuAAC, que resulta na formação de TPE com diversas propriedades. Os autores exploram as relações estrutura-propriedade, que são dependentes dos diferentes segmentos de oligossiloxano funcionalizados com azido, bem como das geometrias dos vários comonômeros dialcinos usados nas polimerizações

O espectrômetro FTIR in-situ ReactIR forneceu informações sobre a cinética de polimerização, rastreando o decaimento da funcionalidade da azida durante a reação.  Além disso, as medições de FTIR in situ demonstraram um aumento significativo na taxa de reação de polimerização com a adição de um equivalente do ligante triazólico tridentado tris ((1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il) metil) amina (TBTA) à reação de CuAAC. Além disso, a proporção ideal de ligante-metal para alcançar o efeito de aceleração foi determinada entre 0,5 a 1,0 eq, resultando na maior taxa de reação. Este estudo lança luz sobre o potencial do TPE e fornece uma compreensão abrangente de suas propriedades e capacidades.

Citações e Referências

Perguntas frequentes

FAQs

Qual é a definição de uma reação de clique?

As reações de clique são uma família de reações químicas rápidas, eficientes e altamente seletivas. Eles foram introduzidos pela primeira vez por K. Barry Sharpless em 2001 e, desde então, tornaram-se uma ferramenta valiosa para síntese química, ciência dos materiais e bioconjugação. As reações de clique geralmente envolvem o acoplamento de dois fragmentos moleculares por meio de um mecanismo de reação específico, como cicloadição, substituição nucleofílica ou adição de Michael. Essas reações são caracterizadas por seu alto rendimento, condições de reação simples e capacidade de ocorrer em condições biocompatíveis. As reações de clique encontraram inúmeras aplicações em biologia química, onde são usadas para rotulagem, imagem e administração de medicamentos, bem como na ciência dos materiais, onde são usadas para a síntese de revestimentos, adesivos e compósitos avançados.

Por que é chamado de reação de clique?

Nas reações de clique, os cientistas utilizam moléculas especiais que podem se encaixar facilmente. Esse processo de intertravamento permite que os cientistas construam coisas novas, assim como construir com blocos de Lego.  

As reações de clique ganharam esse nome devido à sua simplicidade, eficiência e alta seletividade. Este termo foi introduzido por K. Barry Sharpless em 2001, que descreveu a reação química ideal como "um processo modular, amplo em escopo, com um rendimento muito alto, gera apenas subprodutos inofensivos que são facilmente removidos e pode ser conduzido sob condições amenas, idealmente em solução aquosa ou in vivo. "

Além disso, a reação de clique ideal também deve ser altamente seletiva e ocorrer com uma única etapa, eliminando a necessidade de etapas complexas de purificação ou isolamento. O termo "clique" agora se tornou amplamente usado para descrever uma família de reações químicas que atendem a esses critérios.

A química do clique é química verde?

A química do clique foi reconhecida como uma tecnologia de química verde devido à sua alta eficiência, seletividade e baixa produção de resíduos. A reação de clique ideal deve gerar pouco ou nenhum desperdício, exigir entrada mínima de energia e prosseguir sob condições de reação suaves (ou seja, temperatura e pressão ambiente), tornando-a uma opção atraente para a química sustentável. 

As reações de clique também podem ser usadas em solventes aquosos ou outros solventes ecológicos, reduzindo ainda mais seu impacto ambiental. Além disso, os químicos combinam a química do clique com outras técnicas de química verde, como a química de fluxo, para minimizar ainda mais o desperdício e o consumo de energia. A química do clique representa um caminho promissor para o desenvolvimento de métodos de síntese química mais sustentáveis e ecologicamente corretos.

Leia mais sobre química verde e desenvolvimento sustentável.

Qual é a diferença entre química de clique e reações de clique?

A química do clique é um tipo de síntese química que visa criar novas moléculas de forma rápida, fácil e seletiva, usando apenas um pequeno conjunto de reações altamente confiáveis e eficientes. As reações de clique, por outro lado, são reações químicas específicas que usam a química do clique para formar uma ligação covalente entre dois grupos funcionais.

Em outras palavras, a química do clique é um termo amplo que descreve uma abordagem geral da síntese química, enquanto as reações do clique são reações específicas usadas dentro dessa abordagem. As reações Click são caracterizadas por seu alto rendimento, alta especificidade e condições de reação leves, o que as torna ideais para aplicações como descoberta de medicamentos, ciência de materiais e bioconjugação.