Kristallisatie en neerslag

Kristallisatie raakt elk aspect van ons leven, van het voedsel dat we eten en de medicijnen die we nemen tot de brandstoffen die we gebruiken om onze gemeenschappen van stroom te voorzien.

• De meeste agrochemische en farmaceutische producten doorlopen tijdens hun ontwikkeling en fabricage vele kristallisatiestappen.
• In de voedingsindustrie worden ingrediënten als lactose en lysine als kristallen aan mens en dier geleverd voor consumptie.
• Een groot veiligheidsprobleem voor de petrochemische industrie is de ongewenste kristallisatie van gashydraten in diepzeepijpleidingen.

Dit is de reden waarom wetenschappers en ingenieurs in meerdere industrieën over de hele wereld elke dag processen van kristalliseren moeten begrijpen, optimaliseren en beheersen. Effectieve en efficiënte kristallisatie zorgt voor een hoge kwaliteit en veilige productie.

Kwaliteit van het product. Kristallisatie is belangrijk voor de productkwaliteit omdat het de deeltjesgrootte, zuiverheid en productopbrengst beïnvloedt. In de farmaceutische industrie moet bijvoorbeeld de kristallisatie van een actief farmaceutisch ingrediënt (API) strikt worden gecontroleerd om aan de gewenste productspecificaties te voldoen.

Kwaliteit van het proces. Kristalliseren heeft ook invloed op de proceskwaliteit, zoals droging, vloeibaarheid en schaalbaarheid. Een brede deeltjesgrootteverdeling van het API-kristallisatieproces kan bijvoorbeeld leiden tot trage filtratie en inefficiënte droging, waardoor een knelpunt ontstaat in het hele productieproces.

Hoewel kristallen veel belangrijke eigenschappen hebben, heeft de verdeling van de kristalgrootte waarschijnlijk de grootste invloed op de kwaliteit en effectiviteit van het eindproduct (en het proces dat nodig is om het te leveren). De grootte en vorm van het kristal zijn rechtstreeks van invloed op de belangrijkste stappen stroomafwaarts van de kristallisator, waarbij de filtratie- en droogprestaties bijzonder gevoelig zijn voor veranderingen in deze belangrijke eigenschappen. Evenzo kan de uiteindelijke kristalgrootte ook rechtstreeks van invloed zijn op de kwaliteit van het eindproduct. In een farmaceutische verbinding zijn de biologische beschikbaarheid en werkzaamheid vaak gerelateerd aan de deeltjesgrootte, waarbij kleinere deeltjes vaak gewenst zijn vanwege hun verbeterde oplosbaarheid en oplossingseigenschappen.

De kristalgrootteverdeling kan worden geoptimaliseerd en gecontroleerd door zorgvuldig de juiste kristallisatieomstandigheden en procesparameters te kiezen. Inzicht in hoe procesparameters belangrijke transformaties beïnvloeden, zoals nucleatie, groei en breuk, stelt wetenschappers in staat om kristallen te ontwikkelen en te produceren die de gewenste eigenschappen hebben en efficiënt op de markt kunnen worden gebracht.

Hoewel de methode die wordt gekozen om het product te kristalliseren kan variëren op basis van verschillende factoren, zijn er zes veelvoorkomende stappen om kristallisatie te laten plaatsvinden. Wetenschappers gebruiken oplosbaarheidscurven om een raamwerk te creëren om het gewenste kristallisatieproces te ontwikkelen. De oplosbaarheidscurven zetten temperatuur versus oplosbaarheid uit om de factoren voor het kristallisatieproces te bepalen. Een factor is de keuze van het geschikte oplosmiddel voor gebruik in stap 1 van het kristallisatieproces.

Een geschikt oplosmiddel is belangrijk omdat kristallisatie over het algemeen wordt bereikt door de oplosbaarheid van het product in een verzadigde startoplossing te verminderen. Bij het kiezen van een oplosmiddel zijn enkele overwegingen:

• Oplosbaarheid: Hoeveel opgeloste stof kan worden opgelost?
• Veiligheid en milieu-impact: Hoe praktisch is het oplosmiddel om te hanteren?
• Verwijderingskosten: Hoe wordt het oplosmiddel weggegooid?

Naast het oplosmiddel is ook de temperatuur een belangrijke factor om te bepalen of er kristallisatie zal optreden. Er is een bepaalde temperatuur waarbij de maximale hoeveelheid product kan worden opgelost in een oplosmiddel. Wanneer deze temperatuur is bereikt, is de oplossing verzadigd en kunnen onoplosbare onzuiverheden uit de hete oplossing worden gefilterd.

Kristallisatie vindt over het algemeen plaats door de oplosbaarheid van een opgeloste stof in een oplossing te verminderen door een of een combinatie van deze vier methoden. Wanneer de oplosbaarheid wordt verminderd, raakt de oplossing oververzadigd. Oververzadiging is de drijvende kracht achter kristalnucleatie en groei. Het is een essentiële kristallisatiestap omdat het kristalproductfactoren bepaalt, zoals grootteverdeling en fase. De keuze van de kristallisatiemethode hangt af van de beschikbare apparatuur voor kristallisatie, de doelstellingen van het kristallisatieproces en de oplosbaarheid en stabiliteit van de opgeloste stof in het gekozen oplosmiddel.

• Koelkristallisatie: Wanneer opgelost bij hoge temperatuur, kan een grote hoeveelheid opgeloste stof kristallisatie initiëren wanneer de oplossing gecontroleerde koeling ondergaat.
• Antisolvent additie: Wanneer antisolvent op een gecontroleerde manier aan de oplossing wordt toegevoegd, vermindert dit de oplosbaarheid van de oplossing en verhoogt het de oververzadiging die nodig is voor kristallisatie.
• Verdamping: Wanneer de oplosbaarheid geen functie is van de temperatuur of de samenstelling van het oplosmiddel, is verdampingskristallisatie vereist. De zeer goed oplosbare oplossing wordt verwarmd tot het kookpunt en het oplosmiddel wordt verwijderd door verdamping. Dit leidt tot kristallisatie. De eigenschappen van het eindproduct worden bepaald op basis van de verdampingssnelheid.
• Reactief (precipitatie): Wanneer het product wordt verkregen door een chemische reactie zoals zuur/base-neutralisatie, kan kristallisatie optreden door reactie of precipitatie.

Naarmate de oplosbaarheid afneemt, wordt een punt bereikt waarop kristallen zullen nucleeren en vervolgens zullen groeien. Het punt waar kristalnucleatie optreedt, wordt de metastabiele limiet genoemd. Oververzadiging is het verschil tussen de werkelijke concentratie en de oplosbaarheidsconcentratie bij een bepaalde temperatuur. Wanneer het product wordt gekristalliseerd, vormen zich zeer zuivere productkristallen en blijven onzuiverheden in oplossing. Procesparameters zoals het opnemen van een zaaistrategie kunnen worden gebruikt om oververzadiging te beheersen, de batchconsistentie te verbeteren en het gevormde product te optimaliseren.

Op basis van oplosbaarheid worden een of meer kristallisatiemethoden (koeling, antisolvent, verdampings- of reactieve kristallisatie) uitgevoerd om een hoge productopbrengst te bereiken. Om efficiënte kristallisatieprocessen te ontwerpen, is controle nodig over de mate van oververzadiging en inzicht in het deeltjesmechanisme dat kristallen doorlopen.

Voor de meeste kristallisatieprocessen zijn de vaste, gezuiverde deeltjes het gewenste product. De kristallen moeten door filtratie van de moedervloeistof worden gescheiden. Om het product te verkrijgen, zijn de vereisten voor een efficiënt filtratieproces:

• Kristalsuspensie voor filtering
• Vacuümval of druk gebruikt als drijvende kracht
• Filtratieapparatuur zoals filtreerpapier, een poreuze plaat en een schone kolf

Ten slotte wordt het gezuiverde kristalproduct gedroogd via atmosferische of vacuümmethode. De gebruikte methode hangt af van factoren zoals het type oplosmiddel en de thermische en mechanische stabiliteit van de API.

De grootte en het aantal deeltjes, evenals de chemische samenstelling, zijn belangrijk om effectief te karakteriseren voor de succesvolle ontwikkeling, overdracht en werking van processen in tal van industrieën.

Traditionele offline deeltjesgrootteanalysatoren worden gebruikt in het kwaliteitscontrolelaboratorium om deeltjeseigenschappen nauwkeurig te meten; Er moet echter voor worden gezorgd dat het monster zodanig wordt voorbereid dat een consistente meting mogelijk is. De vertraging en het potentieel voor deeltjeswisselingen tussen bemonstering en analyse maken de traditionele benadering van deeltjesgrootteanalyse een uitdaging voor procesoptimalisatie en -verbetering.

Meetinstrumenten tijdens het proces bieden de mogelijkheid om in realtime te volgen hoe deeltjesgrootte, aantal en samenstelling direct in het proces veranderen. Door te begrijpen hoe deeltjes zich gedragen van het begin tot het einde van een proces, en door deeltjesveranderingen te vergelijken met procesparameters, kunnen wetenschappers een diepgaand begrip van deeltjessystemen ontwikkelen. Dit maakt het mogelijk om geschikte deeltjes te creëren en processen te bewaken met behulp van evidence-based methoden en om problemen op te lossen tijdens de productie.

Deeltjesmeting tijdens het proces vormt een aanvulling op de traditionele analyse van de deeltjesgrootte door extra informatie te verschaffen over hoe deeltjes zich daadwerkelijk van nature gedragen tijdens het proces. Als een laboratorium voor kwaliteitscontrole een afwijking van de specificatie meldt, kan deeltjesmeting tijdens het proces worden gebruikt om een analyse van de hoofdoorzaak uit te voeren. Evenzo kan deeltjesmeting tijdens het proces voorspellen wanneer een proces buiten de specificatie zal vallen en kan het helpen bepalen wanneer een monster uit een proces moet worden genomen voor offline analyse en kwaliteitsverificatie. Door deeltjesmeting tijdens het proces voor het begrijpen, optimaliseren en oplossen van problemen te combineren met traditionele deeltjesgrootteanalyse voor kwaliteitscontrole, kunnen wetenschappers deeltjesprocessen met een hogere kwaliteit ontwikkelen in minder tijd tegen lagere totale kosten.

In dit voorbeeld induceert de afkoelsnelheid aan het einde van de batch secundaire nucleatie, wat resulteert in de vorming van veel fijne deeltjes met behulp van deeltjesgrootteanalysatoren. Een toename van de afkoelsnelheid genereert sneller oververzadiging , die wordt verbruikt door nucleatie in plaats van groei. Zorgvuldige controle van de koelsnelheid is van cruciaal belang om ervoor te zorgen dat de gewenste specificatie van de kristalgrootteverdeling kan worden bereikt.

De kristalgrootteverdeling van ijs speelt een cruciale rol in de smaak en consistentie van ijs, waarbij kristallen kleiner dan 50 μm beter zijn dan kristallen groter dan 100 μm. Voor landbouwchemicaliën is het van vitaal belang om ervoor te zorgen dat deeltjes klein genoeg zijn om te worden gespoten zonder sproeiers te blokkeren, terwijl ze groot genoeg zijn om niet in naburige velden te drijven.

Hoewel het vaak een uitdaging is om de verdeling van de kristalgrootte over schalen te controleren, bestaat er een kans om kristallisatieprocessen te begrijpen om een geoptimaliseerde grootte-, opbrengst- en vormverdeling te leveren die een kosteneffectief proces met de hoogst mogelijke kwaliteit garandeert.

Door procescondities te combineren met in-situ deeltjesanalyse, kunnen wetenschappers gemakkelijk begrijpen hoe procesparameters de concentratie, grootte, vorm en structuur beïnvloeden om betere beslissingen te nemen, procesrisico's te elimineren en problemen sneller op te lossen.

Procesparameters zoals temperatuur, roer- en doseersnelheid hebben een directe invloed op de product- en proceskwaliteit van deeltjessystemen.Makkelijk Max, OptiMax, RC1 en RX-10 zorgen voor een nauwkeurige regeling en registratie van procescondities voor echte deeltjesengineering.

• Alle procesgegevens worden geregistreerd, of u nu receptstappen zoals temperatuur of doseerhellingen voorprogrammeert of tijdens het proces aanpassingen maakt
• Informatie van procesanalysetechnologie (PAT)-tools, zoals ReactIR,ReactRaman, EasyViewer en/of ParticleTrack, kan over procesparametertrends worden gelegd voor een snel en eenvoudig begrip van deeltjesmechanismen
• Nauwkeurige uitvoering stelt chemici en ingenieurs in staat om onbemande processen met vertrouwen uit te voeren

Deeltjesgrootte, vorm en concentratie zijn kritische stukjes informatie in elke fase of schaal tijdens een kristallisatieproces en vormen daarom kritische kwaliteitskenmerken (CQA). Deeltjesgrootteanalysatoren visualiseren en kwantificeren snel deeltjes en kritische deeltjesmechanismen voor een succesvolle ontwikkeling van kristallisatieprocessen.

• Deeltjeseigenschappen en deeltjesmechanismen worden te allen tijde vastgelegd voor beoordeling en analyse, zelfs als wetenschappers niet in het laboratorium kunnen zijn.
• Interoperabiliteit tussen geautomatiseerde reactoren en ParticleTrack en EasyViewer stelt wetenschappers in staat om feedbackregellussen op te zetten voor koeling van deeltjesgrootte of aantal, of om doseringssnelheden van anti-oplosmiddelen in te stellen om ongewenste deeltjespopulaties, zoals buitensporige boetes, te minimaliseren.
• De intuïtieve "Start Experiment Wizard" maakt het voor elke wetenschapper gemakkelijk om snel deeltjesgegevens van hoge kwaliteit te verzamelen.

Oplossingsconcentratie, oververzadiging en kristalvorm (polymorf) zijn vaak met elkaar verbonden en bepalen in grote mate het succes van de ontwikkeling van het kristallisatieproces.

ReactIR en ReactRaman analyseren systematisch de samenstelling van de oplossing en de deeltjes om telkens het gewenste proceseindpunt te bereiken.

• De samenstelling van de oplossing en de celconfiguratie van de deeltjeseenheid worden systematisch geanalyseerd, geregistreerd en in realtime gevisualiseerd.
• De combinatie van spectroscopische PAT-tools, zoals ReactIR en ReactRaman, met geautomatiseerde reactoren stelt wetenschappers in staat om van oververzadiging een controleparameter te maken; Kristallisatieprocessen worden uitgevoerd met constante oververzadigingsniveaus om meer uniforme deeltjesgrootteverdelingen te bereiken.
• Geïntegreerde One Click Analytics vindt en toont automatisch zinvolle en gemakkelijk te begrijpen chemische en structurele informatie voor snelle en evidence-based besluitvorming.

Controle over kristallisaties is van cruciaal belang bij het bereiken van belangrijke kwaliteitskenmerken, en er zijn een aanzienlijk aantal op elkaar inwerkende factoren die van invloed zijn op kristalliniteit, kristalgrootte, deeltjesgrootteverdeling, polymorfisme en meer. Dynochem-modellering helpt bij het ontrafelen van de wetenschap achter kristallisaties en maakt de ontwikkeling van begrijpelijke en praktische ontwerpruimte voor kristallisatieprocessen mogelijk. Dynochem gebruikt gegevens van in situ analytische metingen om oplosbaarheids-/oververzadigingsprofielen te modelleren als een factor van belangrijke variabelen, waaronder temperatuur, zaadbelasting en koelsnelheid. Variabelen die verband houden met methoden die worden gebruikt om kristallisatie te induceren, waaronder destillatie en toevoeging van antioplosmiddelen, worden snel gemodelleerd om bijvoorbeeld het effect van koelprofielen op de afweging tussen productzuiverheid en opbrengst te bepalen. Als het gaat om het opschalen van kristallisaties (of het verkleinen voor het oplossen van problemen), wordt Dynochem gebruikt om fysisch-chemische variabelen te begrijpen en te optimaliseren, waaronder mengen, roersnelheid en warmteoverdracht, en hun effecten op kristallisatie. Dynochem-modellering identificeert snel de juiste procesomstandigheden om ervoor te zorgen dat kristallisaties goed gecontroleerd en reproduceerbaar zijn op verschillende schalen.