Séparation de phase dans la cristallisation

La séparation de phase dans la cristallisation est un processus au cours duquel la sursaturation sépare le composé initialement dissous de la solution en produisant une phase liquide secondaire (émulsion) (image 1a) au lieu d'une phase solide et cristalline (suspension) (image 1c). La séparation de phase survient principalement lorsque l'intégration des molécules de soluté dans le réseau cristallin est cinétiquement entravée, retardée ou que le système connaît une sursaturation très élevée.

Les molécules de soluté présentes dans les gouttelettes par séparation de phase riches en produit peuvent s'agencer de manière aléatoire et présenter une mobilité bien plus élevée que dans un réseau cristallin rigide. Souvent, les gouttelettes par séparation de phase peuvent constituer un bon solvant pour les impuretés indésirables. En règle générale, les gouttelettes par séparation de phase sont instables et peuvent se transformer avec le temps en matériau amorphe (image 1b) ou se solidifier spontanément en un solide cristallin.

Souvent, la séparation de phase n'est pas facile à détecter et peut passer inaperçue, ce qui explique de nombreuses difficultés de processus lors de la mise au point et de la fabrication des cristallisations.

La séparation de phase s'accompagne d'un certain nombre de difficultés de processus. Dans de nombreux cas, le produit final dépend du point de départ dans le diagramme de phase et de l'évolution de ce mécanisme particulaire imprévisible.

• La séparation de phase est difficile à contrôler étant donné que certains systèmes forment d'abord de petites gouttelettes qui peuvent ensuite fusionner (image 2a), tandis que d'autres commencent par produire de grosses gouttelettes qui peuvent ensuite se disperser (image 2b). D'une manière ou d'une autre, la distribution de taille des gouttelettes par séparation de phase dépend fortement des performances de mélange et de l'hydrodynamique du cristalliseur. Ces circonstances peuvent entraîner l'échec de l'extrapolation lorsque des modifications de la géométrie du réservoir et des performances de mélange donnent lieu à un produit final non conforme.
• La transformation des gouttelettes par séparation de phase en particules solides est souvent spontanée et peut contourner le processus souhaité de rejet des impuretés pendant la nucléation et la croissance lente des particules. La solidification spontanée et une tendance à l'agglomération (image 2c) peuvent entraîner des niveaux élevés d'impuretés indésirables dans le produit cristallin final.
• La survenue d'un mécanisme de séparation de phase particulaire peut entraîner la formation d'un produit final collant, amorphe, ressemblant à du gel ou à de la gomme, qui peut être difficile à isoler ou à traiter. Les difficultés les plus courantes sont la perte de rendement, la lenteur du traitement en aval ou le reconditionnement d'un lot.

Pour pouvoir identifier la séparation de phase lors de la cristallisation, il faut pouvoir détecter efficacement le mécanisme particulaire de séparation de phase indésirable. Comme la nucléation, la séparation de phase entraîne l'apparition d'une turbidité dans un cristalliseur qui peut échapper aux méthodes traditionnelles (œil humain ou capteurs de turbidité). Les deux phénomènes peuvent être confondus ou ne pas se distinguer lorsqu'ils se produisent simultanément. L'échantillonnage d'une émulsion pendant la séparation de phase n'est pas chose aisée, car souvent l'huile ne tarde pas à se solidifier. La modification des conditions du processus pendant l'échantillonnage peut entraîner une fusion, la nucléation des cristaux, la dissolution ou la solidification des gouttelettes, ce qui laisse place au doute et à l'incertitude quant aux résultats de tout mesurage hors ligne.

Cet exemple illustre la manière dont d'utilisation combinée d'EasyViewer (iC Vision avec analyse d'image des gouttelettes) et d'un réacteur chimique (contrôle très précis de la température) peut permettre de détecter et d'identifier efficacement un phénomène indésirable de séparation de phase (image 3a). L'augmentation initiale de la turbidité coïncide avec une forte augmentation du nombre de gouttelettes mais ne présente pas d'exothermie de nucléation. Les tendances, les images et l'absence d'exothermie de nucléation confirment le mécanisme particulaire de séparation de phase.

À l'étape suivante, la tendance du nombre de gouttelettes diminue (image 3b), celle de la turbidité augmente encore et l'exothermie de nucléation entraîne l'apparition d'un choc thermique dans le profil de température. Les tendances, les images et l'exothermie de nucléation sont la preuve qu'une cristallisation a eu lieu (image 3c).

La vidéomicroscopie in situ a fait ses preuves en matière de différenciation fiable et en temps réel de la séparation de phase et de la nucléation. Les stratégies de contrôle et d'optimisation suivantes peuvent réduire le risque de séparation de phase, voire éliminer totalement ce mécanisme particulaire indésirable :

• Utiliser les données de solubilité et de largeur de la zone métastable (MSZW), et éviter de travailler dans un contexte de sursaturation élevée
• Produire une sursaturation lente en réduisant les dosages de refroidissement ou d'antisolvant
• Contrôler scrupuleusement la production de sursaturation (contrôle très précis de la température et du dosage)
• Réduire les niveaux d'impuretés en recourant à des matières premières pures
• Appliquer une stratégie d'ensemencement efficace en ajoutant des germes cristallins au milieu de la zone métastable
• Étudier les mélanges et procéder à des mélanges corrects afin d'éviter une sursaturation locale élevée

Dans la figure 3, un procédé de cristallisation sans semence est refroidi relativement rapidement. Le signal de turbidité augmente, EasyViewer identifie que la turbidité est produite par la séparation de phase (et non par la nucléation) et rapidement, la solidification des gouttelettes engendre une exothermie.

Dans l'application présentée à la figure 4, le même processus est refroidi initialement à une température plus élevée (sursaturation inférieure) que celle à laquelle la séparation de phase s'est produite précédemment, des germes de cristaux sont ajoutés, puis un refroidissement très lent se produit. La tendance du nombre de gouttelettes reste faible et n'indique pas la formation de gouttelettes par séparation de phase.

L'ensemencement et le refroidissement plus lent ont permis d'éviter le processus indésirable de séparation de phase et ont permis d'obtenir un produit final conforme.

Une lacune de miscibilité (ou séparation de phase liquide-liquide stable) est une zone du diagramme de phase dans laquelle un mélange d'au moins deux composants se sépare en au moins deux phases liquides, ce qui produit généralement un système d'émulsion.

En règle générale, la séparation de phase est un phénomène cinétique (dépendant de la vitesse de refroidissement, de la sursaturation, de la cinétique de nucléation, de l'agitation et des niveaux d'impuretés). Pour éviter la séparation de phase, il est souvent utile de recourir à une détection fiable de la séparation de phase, par exemple avec EasyViewer, à une stratégie d'ensemencement efficace et à une création lente de sursaturation.

La séparation de phase liquide-liquide stable due à une lacune de miscibilité est un phénomène thermodynamique (dépendant de la température du système, de la concentration et de la capacité de miscibilité). La séparation de phase survient indépendamment de l'agitation, des impuretés, de la cinétique de nucléation ou de la vitesse de création de la sursaturation.

Généralement, l'ajout de germes à un processus de séparation de phase constitue une mesure efficace pour prévenir la séparation de phase. Cependant, l'ajout de germes à une émulsion produite par une lacune de miscibilité entraîne la dissolution des germes et ne déclenche pas le processus de cristallisation.

L'exemple de gauche montre que, dans la plupart des cas, les seules options permettant de contourner la lacune de miscibilité consistent à modifier la concentration de soluté ou à faire fonctionner le système à un profil de température différent. À une concentration de 25 % de solides, la trajectoire de température rencontre la lacune de miscibilité. Une émulsion se forme (image 5c), puis se solidifie (image 5d), laissant très peu de concentration de solution pour la croissance cristalline. À une concentration de 5 % de solides, la trajectoire de température ne rencontre pas la lacune de miscibilité (image 5a). Des cristaux se forment juste au-dessous de 0 °C et se développent jusqu'à devenir des particules de grande taille.

METTLER TOLEDO propose un ensemble d'outils afin de mettre en place une station de travail de cristallisation qui permet aux chercheurs d'obtenir un maximum d'informations scientifiques à partir d'une seule expérience, grâce à une suite logicielle centralisée. Process Analytical Technology (PAT) fournit les informations suivantes :

• Réacteurs automatisés : EasyMax, OptiMax, calorimètres de réaction RC1 et RX-10, qui assurent le contrôle précis et l'enregistrement des paramètres de procédé 24 /24, 7 j/7, notamment la capture des enthalpies de cristallisation, pour que les chercheurs puissent identifier avec précision les paramètres critiques de procédé (CPP, Critical Process Parameters)
  
  
• EasyViewer : outil d'imagerie à sonde avec analyse d'image, qui capture des images haute résolution et calcule la distribution de taille des cristaux, des particules et des gouttelettes à leur état naturel dans le procédé
  
  
• ParticleTrack : outil statistique d'identification des particules ultra-fiable qui détermine le nombre et la taille des particules, capable d'extrapoler rapidement les données du laboratoire à une usine entière homologuée ATEX
  
  
• ReactRaman : la spectroscopie Raman in situ fournit aux chercheurs des informations moléculaires et structurelles pour les aider à comprendre les procédés polymorphiques complexes, et à sélectionner les paramètres de procédé qui permettront d'obtenir les cristaux de la forme souhaitée
  
  
• ReactIR : la spectroscopie FTIR en temps réel fournit des informations essentielles sur les niveaux de concentration et de sursaturation, sur la largeur de zone métastable, sur la cinétique de désursaturation et sur le point final de cristallisation, pour que les procédés de cristallisation respectent à chaque fois le point final cible défini
  
  
• Logiciel iC : assure la compatibilité entre les différents outils de PAT, pour que toutes les sondes et tous les réacteurs puissent communiquer de manière transparente et que toutes les informations (taille, forme, sursaturation, etc.) deviennent des paramètres de contrôle des procédés

EasyViewer est un outil d'imagerie à sonde qui capture des images haute résolution de particules, de gouttelettes et de cristaux dans l'état où ils existent dans le procédé.

Grâce à sa capacité exceptionnelle de collecte d'informations combinée avec une grande facilité d'utilisation, EasyViewer est un outil innovant qui permet aux chercheurs d'accélérer leur prise de décision et le développement de procédés.

Dans ce Web-séminaire, un éminent scientifique d'Eli Lilly fait part de son expérience de la séparation de phase liquide-liquide et de ses conséquences indésirables, telles que la nucléation secondaire, les mauvaises performances de filtration, la faible pureté des cristaux et un rendement insatisfaisant. Par ailleurs, une méthodologie est présentée concernant la manière d'étudier systématiquement les phénomènes de séparation de phase afin de surmonter ces difficultés et de tourner éventuellement l'effet de séparation de phase à son avantage. Deux études de cas décrivent les solutions aux problèmes suivants :

• Solidification sphérique et surface réduite ayant conduit à une nucléation secondaire et à une mauvaise filtration
• Degré élevé d'agglomération après la séparation de phase ayant conduit à un mauvais profil d'impuretés et à un rendement réduit

Cette présentation de Bristol-Myers Squibb explique en quoi l'utilisation de concentrations élevées de solutés peut conduire à des séparations de phase liquide-liquide métastables dans des systèmes de solvants miscibles lors d'opérations par lots. Lors de cette présentation, les effets secondaires potentiels de ce phénomène ont été décrits, comme la nucléation et la croissance incontrôlées, le rejet insatisfaisant des impuretés, l'introduction du solvant dans le produit et les incohérences morphologiques des solides.

Une approche alliant les outils Population Balance Modelling (PBM), Process Analytical Technology (PAT) et la mise en place d'un processus de cristallisation continu a permis de surmonter les difficultés liées à la séparation de phase, ce qui a aidé les ingénieurs de procédé à mettre au point une procédure de cristallisation efficace.

• Adlington, N. K., Black, S. N., & Adshead, D. L. (2013). How To Use the Lasentec FBRM Probe on Manufacturing Scale. Organic Process Research & Development, 17(3), 557–567. https://doi.org/10.1021/op300326b
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