Krystallisering og nedbør

Krystallisering berører alle aspekter av våre liv fra maten vi spiser og medisinene vi tar til drivstoffene vi bruker til å drive våre lokalsamfunn.

• Flertallet av agrokjemiske og farmasøytiske produkter går gjennom mange krystalliseringstrinn under utvikling og produksjon.
• I næringsmiddelindustrien leveres ingredienser som laktose og lysin som krystaller til mennesker og dyr til konsum.
• Et stort sikkerhetsproblem for den petrokjemiske industrien er uønsket krystallisering av gasshydrater i rørledninger på dypt hav.

Dette er grunnen til at forskere og ingeniører i flere bransjer rundt om i verden er pålagt å forstå, optimalisere og kontrollere krystallisasjonsprosesser hver dag. Effektiv krystallisering sikrer høy kvalitet og sikker produksjon.

Produktkvalitet. Krystallisering er viktig i produktkvalitet fordi det påvirker partikkelstørrelse, renhet og produktutbytte. For eksempel, i farmasøytisk industri, må krystalliseringen av en aktiv farmasøytisk ingrediens (API) kontrolleres strengt for å oppfylle ønskede produktspesifikasjoner.

Prosesskvalitet. Krystallisering påvirker også prosesskvaliteten, som tørking, flytbarhet og skalerbarhet. For eksempel kan en bred partikkelstørrelsesfordeling av API-krystallisasjonsprosessen forårsake langsom filtrering og ineffektiv tørking, og dermed skape en flaskehals i hele produksjonsprosessen.

Mens krystaller har mange viktige egenskaper, har krystallstørrelsesfordelingen sannsynligvis størst innvirkning på kvaliteten og effektiviteten til sluttproduktet (og prosessen som trengs for å levere den). Krystallstørrelse og form påvirker direkte viktige trinn nedstrøms for krystallisatoren, med filtrering og tørkeytelse som er spesielt utsatt for endringer i disse viktige egenskapene. På samme måte kan den endelige krystallstørrelsen også direkte påvirke kvaliteten på sluttproduktet. I en farmasøytisk forbindelse er biotilgjengelighet og effekt ofte relatert til partikkelstørrelse med mindre partikler som ofte ønskes for deres forbedrede løselighet og oppløsningsegenskaper.

Krystallstørrelsesfordelingen kan optimaliseres og styres ved nøye å velge de riktige krystallisasjonsforholdene og prosessparametrene. Å forstå hvordan prosessparametere påvirker viktige transformasjoner, som nukleering, vekst og brudd, gjør det mulig for forskere å utvikle og produsere krystaller som vil ha de ønskede egenskapene og være effektive å bringe til markedet.

Mens metoden som er valgt for å krystallisere produktet kan variere basert på flere faktorer, er det seks vanlige trinn for krystallisering å skje. Forskere bruker løselighetskurver for å skape et rammeverk for å utvikle den ønskede krystallisasjonsprosessen. Løselighetskurvene plotter temperatur vs. løselighet for å bestemme faktorene for krystallisasjonsprosessen. En faktor er valget av passende løsningsmiddel som skal brukes i trinn 1 av krystallisasjonsprosessen.

Et passende løsningsmiddel er viktig fordi krystallisering vanligvis oppnås ved å redusere produktets løselighet i en mettet startløsning. Når du velger et løsningsmiddel, inkluderer noen hensyn:

• Løselighet: Hvor mye løsemiddel kan oppløses?
• Sikkerhet og miljøpåvirkning: Hvor praktisk er løsemiddelet å håndtere?
• Kasseringsgebyr: Hvordan kastes oppløsningsvæsken?

I tillegg til løsningsmidlet er temperaturen også en viktig faktor for å avgjøre om krystallisering vil oppstå. Det er en gitt temperatur hvor maksimal mengde produkt kan oppløses i et løsningsmiddel. Når denne temperaturen er nådd, er løsningen mettet og uoppløselige urenheter kan filtreres fra den varme løsningen.

Krystallisering skjer vanligvis ved å redusere løseligheten av et løsemiddel i en løsning ved en eller en kombinasjon av disse fire metodene. Når løseligheten reduseres, vil løsningen bli overmettet. Overmetning er drivkraften for krystallkjernedannelse og vekst. Det er et viktig krystallisasjonstrinn fordi det bestemmer krystallproduktfaktorer som størrelse, fordeling og fase. Valget av krystallisasjonsmetode avhenger av utstyret som er tilgjengelig for krystallisering, målene for krystallisasjonsprosessen og løseligheten og stabiliteten til løsningsmidlet i det valgte løsningsmidlet.

• Kjølekrystallisering: Når det oppløses ved høy temperatur, kan en stor mengde løsemiddel initiere krystallisering når løsningen gjennomgår kontrollert kjøling.
• Antisolvent addisjon: Når antisolvent tilsettes på en kontrollert måte til løsningen, reduserer det oppløsningens løselighet og øker overmetningen som er nødvendig for krystallisering.
• Fordampning: Når løselighet verken er en funksjon av temperatur eller løsningsmiddelblanding, er fordampningskrystallisering nødvendig. Den høyoppløselige løsningen oppvarmes til kokepunktet, og løsningsmidlet fjernes ved fordampning. Dette fører til krystallisering. De endelige produktegenskapene bestemmes ut fra fordampningshastigheten.
• Reaktiv (utfelling): Når produktet oppnås gjennom en kjemisk reaksjon som syre / base nøytralisering, kan krystallisering skje gjennom reaksjon eller utfelling.

Når løseligheten reduseres, nås et punkt hvor krystaller vil kjerne og deretter vokse. Punktet der krystallkjernedannelse oppstår kalles den metastabile grensen. Overmetning er forskjellen mellom den faktiske konsentrasjonen og løselighetskonsentrasjonen ved en gitt temperatur. Når produktet krystalliseres, dannes svært rene produktkrystaller og urenheter forblir i oppløsning. Prosessparametere som å innlemme en såingsstrategi kan brukes til å kontrollere overmetning, forbedre batchkonsistens og optimalisere det dannede produktet.

Basert på løselighet utføres en eller flere krystallisasjonsmetoder (kjøling, antisolvent, fordampning eller reaktiv krystallisering) for å oppnå høyt produktutbytte. For å designe effektive krystallisasjonsprosesser er det nødvendig med en kontroll over graden av overmetning og forståelse av hvilke partikkelmekanismekrystaller som går gjennom.

For de fleste krystallisasjonsprosesser er de faste, rensede partiklene det ønskede produktet. Krystallene må skilles fra moderluten ved filtrering. For å oppnå produktet er kravene til en effektiv filtreringsprosess:

• Krystallsuspensjon for filtrering
• Vakuumfelle eller trykk brukt som drivkraft
• Filtreringsutstyr som filterpapir, en porøs plate og en ren kolbe

Til slutt tørkes det rensede krystallproduktet via atmosfærisk eller vakuummetode. Metoden som brukes vil avhenge av faktorer som løsningsmiddeltype og termisk og mekanisk stabilitet til API.

Partikkelstørrelse og telling, samt kjemisk sammensetning, er viktig for å karakterisere effektivt for vellykket utvikling, overføring og drift av prosesser i mange bransjer.

Tradisjonelle offline partikkelstørrelsesanalysatorer brukes i kvalitetskontrolllaboratoriet for å måle partikkelegenskaper med nøyaktighet; Det må imidlertid utvises forsiktighet for å forberede prøven for å muliggjøre en konsistent måling. Tidsforsinkelsen og potensialet for partikkelendringer mellom prøvetaking og analyse gjør den tradisjonelle partikkelstørrelsesanalysetilnærmingen utfordrende for prosessoptimalisering og forbedring.

In-prosess måleinstrumenter gir en mulighet til å spore hvordan partikkelstørrelse, telling og sammensetning endres direkte i prosessen i sanntid. Ved å forstå hvordan partikler oppfører seg fra begynnelsen til slutten av en prosess, og ved å sammenligne partikkelendringer med prosessparametere, kan forskere utvikle en dyp forståelse av partikkelsystemer. Dette gjør det mulig å lage passende partikler og overvåke prosesser som skal optimaliseres ved hjelp av bevisbaserte metoder og for feilsøking som skal utføres under produksjonen.

Partikkelmåling i prosessen kompletterer tradisjonell partikkelstørrelsesanalyse ved å gi ekstra informasjon om hvordan partikler faktisk oppfører seg naturlig i prosessen. Hvis et kvalitetskontrolllaboratorium rapporterer et avvik fra spesifikasjonen, kan partikkelmåling i prosessen brukes til å utføre en rotårsaksanalyse. På samme måte kan partikkelmåling i prosessen forutsi når en prosess vil bevege seg ut av spesifikasjonen og kan bidra til å identifisere når en prøve skal tas fra en prosess for offline analyse og kvalitetsverifisering. Ved å kombinere partikkelmåling i prosessen for å forstå, optimalisere og feilsøke prosesser med tradisjonell partikkelstørrelsesanalyse for kvalitetskontroll, kan forskere utvikle partikkelprosesser med høyere kvalitet på kortere tid til en lavere totalkostnad.

I dette eksemplet induserer kjølehastigheten på slutten av batchen sekundær nukleering, noe som resulterer i dannelsen av mange fine partikler ved bruk av partikkelstørrelsesanalysatorer. En økning i kjølehastigheten genererer overmetning raskere, som forbrukes ved nukleering i stedet for vekst. Nøye kontroll av kjølehastigheten er avgjørende for å sikre at den ønskede spesifikasjonen for krystallstørrelsesfordeling kan oppnås.

Krystallstørrelsesfordelingen av is spiller en viktig rolle i smaken og konsistensen av iskrem, med krystaller mindre enn 50 μm som er bedre enn krystaller større enn 100 μm. For landbrukskjemikalier er det viktig å sikre at partiklene er små nok til å sprøytes uten å blokkere dyser, mens de er store nok til ikke å drive inn i nærliggende felt.

Selv om det ofte er en utfordring å kontrollere krystallstørrelsesfordelingen på tvers av skalaer, finnes det en mulighet til å forstå krystallisasjonsprosesser for å levere en optimalisert størrelse, utbytte og formfordeling som vil sikre en kostnadseffektiv prosess med høyest mulig kvalitet.

Ved å legge prosessbetingelser over på in situ partikkelanalyse, kan forskere enkelt forstå hvordan prosessparametere påvirker konsentrasjon, størrelse, form og struktur for å ta bedre beslutninger, eliminere prosessrisikoer og løse problemer – raskere.

Prosessparametere som temperatur, omrøring og doseringshastighet har en direkte innvirkning på produkt- og prosesskvaliteten til partikkelsystemer.EasyMax, OptiMax, RC1 og RX-10 sikrer nøyaktig kontroll og registrering av prosessforhold for ekte partikkelteknikk.

• Alle prosessdata registreres enten du forhåndsprogrammerer oppskriftstrinn som temperatur eller doseringsramper, eller foretar justeringer underveis i prosessen
• Informasjon fra verktøy for prosessanalytisk teknologi (PAT), som ReactIR,ReactRaman, EasyViewer og/eller ParticleTrack, kan legges på prosessparametertrender for rask og enkel forståelse av partikkelmekanismer
• Presis utførelse gjør at kjemikere og ingeniører trygt kan kjøre ubemannede prosesser

Partikkelstørrelse, form og konsentrasjon er kritiske opplysninger i alle stadier eller skalaer under en krystallisasjonsprosess og utgjør dermed kritiske kvalitetsattributter (CQA). Partikkelstørrelsesanalysatorer visualiserer og kvantifiserer raskt partikler og kritiske partikkelmekanismer for vellykket utvikling av krystallisasjonsprosessen.

• Partikkelegenskaper og partikkelmekanismer registreres for gjennomgang og analyse til enhver tid, selv om forskere ikke kan være i laboratoriet.
• Interoperabilitet mellom automatiserte reaktorer og ParticleTrack og EasyViewer gjør det mulig for forskere å sette opp tilbakekoblingskontrollsløyfer for partikkelstørrelse eller telle kontrollert kjøling, eller å stille inn antisolventdoseringshastigheter for å minimere uønskede partikkelpopulasjoner, for eksempel overdreven bøter.
• Den intuitive "Start eksperimentveiviseren" gjør det enkelt for alle forskere å raskt samle inn partikkeldata av høy kvalitet.

Løsningskonsentrasjon, overmetning og krystallform (polymorf) er ofte forbundet og bestemmer i stor grad suksessen til krystallisasjonsprosessutvikling.

ReactIR og ReactRaman analyserer systematisk løsnings- og partikkelsammensetning for å oppnå ønsket prosessendepunkt hver gang.

• Løsningssammensetning og partikkelenhetscellekonfigurasjon analyseres, registreres og visualiseres systematisk i sanntid.
• Kombinasjonen av spektroskopiske PAT-verktøy, som ReactIR og ReactRaman, med automatiserte reaktorer gjør det mulig for forskere å gjøre overmetning til en kontrollparameter; Krystallisasjonsprosesser kjører ved konstante overmetningsnivåer for å oppnå mer ensartede partikkelstørrelsesfordelinger.
• Integrert One Click Analytics finner og viser automatisk meningsfull og lettforståelig kjemisk og strukturell informasjon for rask og evidensbasert beslutningstaking.

Kontroll over krystallisasjoner er avgjørende for å oppnå viktige kvalitetsattributter, og det er et betydelig antall samvirkende faktorer som påvirker krystallinitet, krystallstørrelse, partikkelstørrelsesfordeling, polymorfisme og mer. Dynochem-modellering hjelper til med å avdekke vitenskapen bak krystallisasjoner og muliggjør utvikling av forståelig og praktisk designplass for krystallisasjonsprosesser. Dynochem bruker data fra in situ analytiske målinger for å modellere løselighets-/supermetningsprofiler som en faktor for nøkkelvariabler, inkludert temperatur, frøbelastning og kjølehastighet. Variabler assosiert med metoder som brukes til å indusere krystallisering, inkludert destillasjon og antisolventtilsetning, modelleres raskt for å bestemme for eksempel effekten av kjøleprofiler på kompromisset mellom produktrenhet og utbytte. Når det gjelder oppskalering av krystalliseringer (eller nedskalering for feilsøkingsformål), brukes Dynochem til å forstå og optimalisere fysisk-kjemiske variabler, inkludert blanding, omrøringshastighet og varmeoverføring, og deres effekter på krystallisering. Dynochem-modellering identifiserer raskt passende prosessbetingelser for å sikre at krystallisasjoner er godt kontrollerte og reproduserbare på tvers av skalaer.