Fabricación continua de antibióticos betalactámicos

La cristalización suele considerarse un paso final en la producción de una especie química deseada, especialmente si la pureza y la morfología del producto son importantes. En el presente trabajo, se mejora todo un proceso acoplando la cristalización a una reacción de síntesis, mejorando así el rendimiento y la selectividad del proceso. La investigación se centra en la síntesis catalizada enzimáticamente de antibióticos betalactámicos, que se encuentran entre los productos farmacéuticos más consumidos a nivel mundial. Además de controlar cinéticamente el sistema para evitar la hidrólisis, otra forma de mejorar el rendimiento y la selectividad del proceso es combinar la síntesis de la diana con la cristalización, lo que mantiene la concentración de la especie diana en un valor bajo, reduciendo eficazmente la tasa de reacciones no deseadas y estabilizando la especie producto. La realización de estos pasos en un recipiente continuo ofrece muchas oportunidades exclusivas de la fabricación continua, como un control más sencillo del proceso, una mayor productividad y la eliminación de las variaciones entre lotes.

En el trabajo descrito en esta presentación, se desarrolló un modelo de proceso para una planta piloto que incluía un reactor-cristalizador MSMPR mediante el acoplamiento de modelos cinéticos de reacción y cristalización relevantes, informados por tecnologías analíticas de procesos (FBRM, ReactIR, PVM). A continuación, se utilizaron simulaciones del proceso para evaluar la interacción entre los diferentes atributos del proceso, como la productividad y la conversión de reactantes en diferentes condiciones. En el siguiente paso, se construyó una planta piloto que incluía depósitos de alimentación, un reactor-cristalizador MSMPR, un separador y una unidad de filtración para la producción continua de cristales de antibióticos betalactámicos con una tasa de producción de 2-10 g/h. Un reto crítico específico de este sistema incluía la separación del biocatalizador con soporte sólido de los cristales del producto. El primero debe retenerse en el sistema mientras que el segundo (producto cristalino) debe eliminarse.