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Novartis Pharma AG의 Sonja Kamptmann이 작성한 이 백서는 Novartis 연구원들이 수소화 부산물과 압력 반응에 영향을 미치는 요소의 기작을 이해하는 데 개선을 가져왔습니다.
수소화는 촉매 유형, 촉매 담지량, 용매, 기질 순도, 온도 및 압력 등 여러 요소에 영향을 받습니다. Novartis 연구원들은 최종 약물에서 유전자 독성 불순물을 초래하는 중대한 부산물의 근본 원인을 조사하기 위해 과학자들이 데이터 집약적인 실험을 수행할 수 있는 기법을 적용했습니다. 반응을 중단하고 최고의 제품 수율과 최저 부산물 농도를 분리하기 위해 수소화 부산물 형성이 언제 시작되는지 정확한 시기를 아는 것이 중요합니다.
통합 PAT 도구는 반응에 대한 종합적이고 지속적인 분석을 실시간으로 제공할 수 있지만 낮은 농도의 불순물 프로파일과 관련한 중요한 정보는 이러한 기법에 있어 제한적입니다. HPLC, UPLC 및 GC를 비롯한 오프라인 기법이 불순물 분석의 표준으로 고려되지만 압력 하에서의 샘플링 수소화는 번거로운 수동 샘플링 프로토콜로 인해 까다롭습니다. 수소화에 대한 수동 샘플링은 압력 방출, 보호 가스로 반응기 퍼지, 반응기 열기, 샘플 채취, 반응기 닫기, 누출 테스트 수행, 다시 보호 가스로 반응기를 퍼지한 후 H2로 반응기 가압 등이 포함되기 때문에 시간이 오래 걸리고, 오류의 가능성이 있습니다.
정기적인 간격으로 분석 데이터 흐름을 캡처함으로써 Novartis 과학자들은 중대한 수소화 부산물 형성을 유발한 메커니즘 및 조건을 이해하기 위한 경로를 확립할 수 있었습니다. 이전에 샘플링이 불가능했던 수소화 반응 과정 전반에 걸쳐 정량 HPLC 측정을 추가함으로써 가정이 빠르게 수정되었고 실제적인 기작 모델이 도출되었습니다. 이를 토대로 한 보다 나은 결정으로 생산성이 개선되고 시간이 단축되어 고품질 약물 활성 제약 성분(API)에 대한 공정 개발에서 중요한 다음 단계에 도달하게 되었습니다.
이 예에서 수율, 반응 역학 및 불순물 프로파일의 정량적 측정을 허용하는 재현 가능한 샘플링을 통해 다음 조건을 유지해야 했습니다.
- 최대 5 bar의 압력
- 최대 80 °C의 상승 온도
- 높은 재현성의 24시간 동안 오류 없는 샘플링
- 두꺼운 슬러리에서 샘플링
합성 경로를 명확하게 하는 데 더 많은 실험이 필요할 수 있지만 중단 조건이 정의되었습니다. 적시에 올바른 지점에서 수소화를 중단하기 위해 생산 스케일에서 중단 조건을 성공적으로 사용할 수 있으며, 여기에서 반응이 완료되지만 허용 가능한 소량의 부산물만 형성되어 높은 순도와 고품질을 보장합니다.