Krystalizace a srážení

Krystalizace se dotýká všech aspektů našeho života, od potravin, které jíme, a léků, které užíváme, až po paliva, která používáme k napájení našich komunit.

• Většina agrochemických a farmaceutických produktů prochází během svého vývoje a výroby mnoha krystalizačními kroky.
• V potravinářském průmyslu jsou přísady, jako je laktóza a lysin, dodávány jako krystaly lidem a zvířatům ke spotřebě.
• Hlavním bezpečnostním problémem pro petrochemický průmysl je nežádoucí krystalizace plynových hydrátů v hlubokomořských potrubích.

To je důvod, proč vědci a inženýři v mnoha průmyslových odvětvích po celém světě musí každý den chápat, optimalizovat a řídit krystalizační procesy. Účinná a efektivní krystalizace zajišťuje vysokou kvalitu a bezpečnou výrobu.

Kvalita produktu. Krystalizace je důležitá pro kvalitu produktu, protože ovlivňuje velikost částic, čistotu a výtěžnost produktu. Například ve farmaceutickém průmyslu musí být krystalizace aktivní farmaceutické složky (API) přísně kontrolována, aby byly splněny požadované specifikace produktu.

Kvalita procesu. Krystalizace také ovlivňuje kvalitu procesu, jako je sušení, tekutost a škálovatelnost. Například široká distribuce velikosti částic v procesu krystalizace API by mohla způsobit pomalou filtraci a neefektivní sušení, čímž by se vytvořilo úzké hrdlo v celém výrobním procesu.

Zatímco krystaly mají mnoho důležitých atributů, distribuce velikosti krystalů má pravděpodobně největší vliv na kvalitu a účinnost konečného produktu (a procesu potřebného k jeho dodání). Velikost a tvar krystalů přímo ovlivňují klíčové kroky za krystalizátorem, přičemž výkon filtrace a sušení je obzvláště citlivý na změny těchto důležitých atributů. Stejně tak výsledná velikost krystalů může také přímo ovlivnit kvalitu konečného produktu. Ve farmaceutické sloučenině biologická dostupnost a účinnost často souvisí s velikostí částic, přičemž menší částice jsou často žádoucí pro jejich zvýšenou rozpustnost a rozpouštěcí vlastnosti.

Distribuci velikosti krystalů lze optimalizovat a řídit pečlivým výběrem správných podmínek krystalizace a procesních parametrů. Pochopení toho, jak parametry procesu ovlivňují klíčové transformace, jako je nukleace, růst a rozpad, umožňuje vědcům vyvíjet a vyrábět krystaly, které budou mít požadované vlastnosti a budou efektivní pro uvedení na trh.

Zatímco metoda zvolená pro krystalizaci produktu se může lišit v závislosti na několika faktorech, existuje šest běžných kroků pro krystalizaci. Vědci používají křivky rozpustnosti k vytvoření rámce pro vývoj požadovaného krystalizačního procesu. Křivky rozpustnosti vykreslují teplotu vs. rozpustnost a určují faktory pro proces krystalizace. Jedním z faktorů je výběr vhodného rozpouštědla, které se použije v kroku 1 krystalizačního procesu.

Vhodné rozpouštědlo je důležité, protože krystalizace se obecně dosahuje snížením rozpustnosti produktu v nasyceném výchozím roztoku. Při výběru rozpouštědla je třeba vzít v úvahu:

• Rozpustnost: Kolik rozpuštěné látky lze rozpustit?
• Bezpečnost a dopad na životní prostředí: Jak praktické je manipulovat s rozpouštědlem?
• Poplatky za likvidaci: Jak se rozpouštědlo likviduje?

Kromě rozpouštědla je důležitým faktorem pro určení, zda dojde ke krystalizaci, také teplota. Existuje daná teplota, při které lze v rozpouštědle rozpustit maximální množství produktu. Po dosažení této teploty se roztok nasytí a nerozpustné nečistoty mohou být z horkého roztoku filtrovány.

Ke krystalizaci obecně dochází snížením rozpustnosti rozpuštěné látky v roztoku jednou nebo kombinací těchto čtyř metod. Když se rozpustnost sníží, roztok se přesytí. Přesycení je hnací silou nukleace a růstu krystalů. Je to zásadní krystalizační krok, protože určuje faktory krystalového produktu, jako je distribuce velikosti a fáze. Volba metody krystalizace závisí na dostupném zařízení pro krystalizaci, cílech krystalizačního procesu a rozpustnosti a stabilitě rozpuštěné látky ve zvoleném rozpouštědle.

• Krystalizace chlazení: Když se rozpustí při vysoké teplotě, velké množství rozpuštěné látky může zahájit krystalizaci, když roztok prochází řízeným chlazením.
• Přídavek antirozpouštědla: Když se antirozpouštědlo přidává kontrolovaně do roztoku, snižuje rozpustnost roztoku a zvyšuje přesycení, které je nutné pro krystalizaci.
• Odpařování: Pokud rozpustnost není funkcí teploty ani složení rozpouštědla, je nutná odpařovací krystalizace. Vysoce rozpustný roztok se zahřeje na bod varu a rozpouštědlo se odstraní odpařením. To vede ke krystalizaci. Vlastnosti konečného produktu se určují na základě rychlosti odpařování.
• Reaktivní (srážení): Když je produkt získán chemickou reakcí, jako je acidobazická neutralizace, může dojít ke krystalizaci reakcí nebo srážením.

Když se rozpustnost sníží, dosáhne se bodu, kdy se krystaly nukleují a poté rostou. Bod, kde dochází k nukleaci krystalů, se nazývá metastabilní limit. Přesycení je rozdíl mezi skutečnou koncentrací a koncentrací rozpustnosti při dané teplotě. Když je produkt krystalizován, tvoří se vysoce čisté krystaly produktu a nečistoty zůstávají v roztoku. Parametry procesu, jako je začlenění strategie setí, lze použít ke kontrole přesycení, zlepšení konzistence šarže a optimalizaci vytvořeného produktu.

Na základě rozpustnosti se provádí jedna nebo více krystalizačních metod (chlazení, antisolventní, odpařovací nebo reaktivní krystalizace), aby se dosáhlo vysokého výtěžku produktu. Aby bylo možné navrhnout účinné krystalizační procesy, je nutná kontrola nad stupněm přesycení a pochopení toho, jakým mechanismem částic krystaly procházejí.

Pro většinu krystalizačních procesů jsou požadovaným produktem pevné, vyčištěné částice. Krystaly je třeba oddělit od matečného louhu filtrací. Aby bylo možné produkt získat, jsou požadavky na účinný proces filtrace následující:

• Krystalová suspenze pro filtraci
• Vakuový odvaděč nebo tlak použitý jako hnací síla
• Filtrační zařízení, jako je filtrační papír, porézní deska a čistá baňka

Nakonec se čištěný krystalický produkt suší atmosférickou nebo vakuovou metodou. Použitá metoda bude záviset na faktorech, jako je typ rozpouštědla a tepelná a mechanická stabilita léčivé látky.

Velikost a počet částic, stejně jako chemické složení, jsou důležité pro efektivní charakterizaci pro úspěšný vývoj, přenos a provoz procesů v mnoha průmyslových odvětvích.

Tradiční offline analyzátory velikosti částic se používají v laboratoři kontroly kvality k přesnému měření vlastností částic; Je však třeba dbát na přípravu vzorku, aby bylo možné provést konzistentní měření. Časová prodleva a potenciál změn částic mezi vzorkováním a analýzou způsobují, že tradiční přístup k analýze velikosti částic je náročný pro optimalizaci a zlepšování procesů.

Přístroje pro měření během procesu nabízejí příležitost sledovat, jak se mění velikost, počet a složení částic přímo v procesu v reálném čase. Pochopením toho, jak se částice chovají od začátku až do konce procesu, a porovnáním změn parametrů procesu částicemi mohou vědci hlouběji porozumět systémům částic. To umožňuje vytvářet částice vhodné pro daný účel a optimalizovat monitorování procesů pomocí metod založených na důkazech a provádět odstraňování problémů během výroby.

Měření částic v procesu doplňuje tradiční analýzu velikosti částic tím, že poskytuje další informace o tom, jak se částice v procesu skutečně přirozeně chovají. Pokud laboratoř kontroly kvality nahlásí odchylku od specifikace, lze k provedení analýzy hlavních příčin použít měření částic v procesu. Stejně tak může měření částic v průběhu procesu předpovědět, kdy se proces odchýlí od specifikace, a může pomoci určit, kdy by měl být vzorek odebrán z procesu pro offline analýzu a ověření kvality. Kombinací měření částic v procesu pro pochopení, optimalizaci a řešení problémů procesů s tradiční analýzou velikosti částic pro kontrolu kvality mohou vědci vyvinout částicové procesy s vyšší kvalitou v kratším čase a s nižšími celkovými náklady.

V tomto příkladu rychlost ochlazování na konci šarže indukuje sekundární nukleaci, což vede k tvorbě mnoha jemných částic pomocí analyzátorů velikosti částic. Zvýšení rychlosti ochlazování rychleji generuje přesycení , které je spotřebováno nukleací spíše než růstem. Pečlivá kontrola rychlosti chlazení je rozhodující pro zajištění požadované specifikace distribuce velikosti krystalů.

Distribuce velikosti krystalů ledu hraje zásadní roli v chuti a konzistenci zmrzliny, přičemž krystaly menší než 50 μm jsou lepší než krystaly větší než 100 μm. U agrochemikálií je životně důležité zajistit, aby částice byly dostatečně malé, aby mohly být rozprašovány bez blokování trysek, a zároveň dostatečně velké, aby se nedostaly na sousední pole.

I když je často obtížné řídit distribuci velikosti krystalů v různých měřítcích, existuje příležitost porozumět krystalizačním procesům s cílem zajistit optimalizovanou distribuci velikosti, výtěžku a tvaru, která zajistí nákladově efektivní proces s nejvyšší možnou kvalitou.

Překrytím procesních podmínek analýzou částic in-situ mohou vědci snadno pochopit, jak parametry procesu ovlivňují koncentraci, velikost, tvar a strukturu, aby mohli lépe rozhodovat, eliminovat procesní rizika a rychleji řešit problémy.

Procesní parametry, jako je teplota, míchání a rychlost dávkování, mají přímý dopad na kvalitu produktu a procesu částicových systémů.EasyMax, OptiMax, RC1 a RX-10 zajišťují přesné řízení a zaznamenávání procesních podmínek pro skutečné částicové inženýrství.

• Všechna procesní data se zaznamenávají, ať už předem naprogramujete kroky receptury, jako je teplota nebo dávkovací rampy, nebo provedete úpravy během procesu
• Informace z nástrojů procesní analytické technologie (PAT), jako jsou ReactIR,ReactRaman, EasyViewer a/nebo ParticleTrack, lze překrýt trendy procesních parametrů pro rychlé a snadné pochopení mechanismů částic
• Přesné provedení umožňuje chemikům a inženýrům provádět bezobslužné procesy s jistotou

Velikost, tvar a koncentrace částic jsou kritickými informacemi v každé fázi nebo měřítku během krystalizačního procesu, a proto tvoří kritické atributy kvality (CQA). Analyzátory velikosti částic rychle vizualizují a kvantifikují částice a mechanismy kritických částic pro úspěšný vývoj krystalizačního procesu.

• Vlastnosti částic a mechanismy částic jsou zaznamenávány pro kontrolu a analýzu po celou dobu, i když vědci nemohou být v laboratoři.
• Interoperabilita mezi automatizovanými reaktory a systémy ParticleTrack a EasyViewer umožňuje vědcům nastavit zpětnovazební regulační smyčky pro chlazení řízené velikostí nebo počtem částic nebo nastavit rychlosti dávkování antirozpouštědel tak, aby se minimalizovaly nežádoucí populace částic, jako jsou nadměrné jemné částice.
• Intuitivní "Průvodce spuštěním experimentu" usnadňuje každému vědci rychlý sběr vysoce kvalitních údajů o částicích.

Koncentrace roztoku, přesycení a krystalová forma (polymorf) jsou často propojeny a do značné míry určují úspěšnost vývoje krystalizačního procesu.

ReactIR a ReactRaman systematicky analyzují složení roztoku a částic, aby bylo vždy dosaženo požadovaného koncového bodu procesu.

• Složení roztoku a konfigurace buněk částicových jednotek jsou systematicky analyzovány, zaznamenávány a vizualizovány v reálném čase.
• Kombinace spektroskopických PAT nástrojů, jako jsou ReactIR a ReactRaman, s automatizovanými reaktory umožňuje vědcům učinit z přesycení kontrolní parametr; Krystalizační procesy probíhají při konstantních úrovních přesycení, aby se dosáhlo rovnoměrnější distribuce velikosti částic.
• Integrovaná analýza jedním kliknutím automaticky vyhledává a zobrazuje smysluplné a snadno srozumitelné chemické a strukturální informace pro rychlé rozhodování založené na důkazech.

Kontrola nad krystalizací je rozhodující pro dosažení důležitých kvalitativních atributů a existuje značné množství vzájemně se ovlivňujících faktorů, které ovlivňují krystalinitu, velikost krystalů, distribuci velikosti částic, polymorfismus a další. Dynochem modelování pomáhá při odhalování vědeckých poznatků o krystalizaci a umožňuje vývoj srozumitelného a praktického návrhového prostoru pro krystalizační procesy. Dynochem využívá data z analytických měření in situ k modelování profilů rozpustnosti/přesycení jako faktoru klíčových proměnných, včetně teploty, zatížení osiva a rychlosti ochlazování. Proměnné spojené s metodami používanými k indukci krystalizace, včetně destilace a přidávání antirozpouštědla, jsou rychle modelovány, aby bylo možné určit například vliv chladicích profilů na kompromis mezi čistotou produktu a výtěžkem. Pokud jde o krystalizaci (nebo zmenšení pro účely řešení problémů), Dynochem se používá k pochopení a optimalizaci fyzikálně-chemických proměnných, včetně míchání, rychlosti míchání a přenosu tepla, a jejich účinků na krystalizaci. Modelování Dynochem rychle identifikuje vhodné procesní podmínky, aby bylo zajištěno, že krystalizace jsou dobře řízeny a reprodukovatelné napříč měřítky.