Alkilacijske reakcije

Alkilacija je kemični proces, s katerim se alkilna skupina veže na molekulo organskega substrata z dodajanjem ali substitucijo. Alkilna skupina je molekula alkana, ki ji manjka vodikov atom. Na primer, metilne skupine so najpreprostejši alkili in so posledica odstranitve vodikovega atoma iz metana. Alkilne skupine nadomeščajo ali dodajajo molekulam, kot so karbokationi, karboanioni, radikali ali karbeni. Alkilne skupine se lahko vežejo na številne atome, vključno z atomi ogljika, dušika in kisika v molekulah substrata. Alkilirajoča sredstva so običajno olefini, alkoholi, sulfati halogenidi in različne spojine, ki vsebujejo dušik, ki spodbujajo alkilacijo tako, da omogočajo alkilnim skupinam, da se selektivno vežejo na molekule. Pogosto alkilacija zahteva katalizator. Običajni alkilirajoči katalizatorji so kisline, kot so HF ali_H2SO4. V nekaterih procesih se kot alkilacijski katalizatorji uporabljajo zeoliti ali Lewisove kisline.

Alkilacija je postopek dodajanja alkilnih skupin molekuli substrata in je pomembna pri različnih aplikacijah:

• V organski kemiji so pogoste reakcije alkilacije. Ena od pogosto uporabljenih alkilacijskih reakcij je Friedel-Crafts. V tej reakciji prisotnost katalizatorja Lewisove kisline, kot je AlCl₃, alkilhalogenid in arilna spojina tvorijo substituirano aromatsko obročno strukturo.
  
• Pri proizvodnji bencina se alkilacija uporablja za proizvodnjo visokooktanskega izdelka s pretvorbo izoparafinov in alkenov z nizko molekulsko maso v alkilat.
  
• V medicinskih aplikacijah je razred zdravljenja raka alkilirajoča antineoplastična sredstva, v katerih je DNK metilirana, kar povzroča poškodbe rakavih celic in zavira rast.  

V naftni industriji so alkilacijske enote velike kemične reakcijske posode in s tem povezana tehnologija. S postopkom alkilacije nastane alkilat iz propilena, butilena in izobutana (tj. alkilirajočih olefinov, ki tvorijo daljše ogljikovodike z razvejano verigo). Alkilat je mešanica visokooktanskih ogljikovodikov, ki se meša v bencin za izboljšanje zmogljivosti in voznih lastnosti. Plinasta surovina za reakcijo prihaja iz procesa rafiniranja nafte (tj. plini se reciklirajo). V alkilacijski enoti se reaktanti plini pod tlakom, utekočinijo in zmešajo s kislinskim katalizatorjem, ki je HF ali_H2SO4. V drugačnem procesu alkiliranja se kot katalizator uporablja trdni zeolit. Namen katalizatorja je doseči alkilacijo pri nižji temperaturi in tlakih, odvisno od uporabljenega katalizatorja pa se prilagodi razmerje reaktantov. Produkti reakcije se pošljejo v ločevalno posodo, kjer se katalizator tekoče kisline usede na dno, se odvzame in reciklira nazaj v reaktor za alkiliranje. Po obdelavi s kavstiko, da se nevtralizira preostala kislina, se zgornja plast ogljikovodikov prenese v frakcionator, da se ločijo različne sestavine izdelka, ki vključujejo propan, butan in alkilat. 

Pogoji delovanja alkilirne enote, vključno s temperaturo, tlakom, mešanjem in razmerjem butan/olefin, so kritični. Poleg tega vrsta olefina, ki je prisoten v surovini (propilen, buten, i-butilen, penten), vpliva na oktansko kakovost alkilatnega produkta (RON/MON). 

Alkilacijske reakcije so lahko nukleofilne ali elektrofilne in se pojavijo z dodajanjem ali substitucijo. Alkilacija bo zlahka tvorila ogljikove vezi med atomi dušika, fosforja, kisika in žvepla v organskih spojinah.

Nekaj primerov:

• Alkilacija aldehida ali ketona v C-C vezi (Grignardova reakcija)
• Reakcija spajanja alkilhalogenida in organokovine , da nastane C-C vez (Wurtzova reakcija)
• Alkilacija aromatskih obročev prek alkil halogenida (Friedel-Craftsova alkilacijska reakcija)
• Alkilacija alkil halogenidov (Suzukijeva reakcija navzkrižnega spajanja)
• Kisline tvorijo estre z reakcijo z diazo spojinami 
• Alkoholi tvorijo etre z diazo spojinami ali alkilhalogenidi
• Etri nastanejo z reakcijo alkoksida z alkil halogenidom
• Alkilacija dušikovih heterociklov z alkil halogenidom
• Alkilacija primarnih aminov v kvartarni amonijev kation
• Alkilacija tiolov v tioetre
• Alkilacija fosfinov v fosfonijeve soli
• Aminoalkilacija ketona za nastanek beta-aminoketona (Mannicheva baza)
• Alkilacija ftalimida z alkilhalogenidi v primarne amine (Gabrielova sinteza)

Naftna industrija se zanaša na alkilacijske reakcije kot izhodišča za sodobne potrošniške izdelke. Eden od proizvodov rafiniranja surove nafte je benzen, ki se pripravi z "krekingom". Pri visokih temperaturah olje izhlapi, da se dobi surovi pirolizni plin, iz katerega se benzen ekstrahira in loči od drugih spojin. Benzen se pretvori v kumen z alkilacijo s propilenom in v etilbenzen z alkilacijo z etilenom. Kumen in etilbenzen sta izhodiščni kemikaliji za proizvodnjo široke palete komercialnih polimerov, premazov, lepil, smol itd.

Alkilacija je pomembna reakcija za proizvodnjo goriv iz nafte. S postopkom alkilacije nastane alkilat iz propilena, butilena in izobutana (tj. alkilirajočih olefinov, ki tvorijo daljše ogljikovodike z razvejano verigo). Plinasta surovina za reakcijo alkiliranja prihaja iz procesa rafiniranja nafte (tj. plini se reciklirajo). Sam alkilat je mešanica visokooktanskih ogljikovodikov, ki se meša v bencin za izboljšanje zmogljivosti in voznih lastnosti. 

DNK vsebuje štiri primarne baze. Metil alkilacija adenina in gvanina na dušikovem atomu in gvanina na kisikovem atomu se lahko zlahka pojavi z alkilirajočimi kemikalijami, kot sta metil-nitrozamin in dimetilsulfat. Če te napake niso popravljene s postopki popravljanja DNK, lahko sledi celična mutacija. V medicini se alkilacija DNA uporablja v korist pri zdravljenju raka. Alkilirajoče kemikalije vplivajo na replikacijo DNK in zato lahko povzročijo smrt celic. Ta učinek je še posebej izrazit pri hitro delljivih celicah, kot jih najdemo pri raku.

Obstajajo številne alkilirajoče kemikalije, ki se uporabljajo v kemoterapiji, vključno z dušikovimi gorčicami, nitrosečninami, alkil sulfonati, triazini in etilenimini. Alkilirajuče kemoterapije se uporabljajo že leta in so lahko učinkovite pri številnih vrstah raka. Ker pa so prizadete vse celice, so neželeni učinki lahko hudi. Cilj uporabe teh starejših alkilirajočih neoplastičnih sredstev je skrbno titrirati odmerek, da se zagotovi, da so rakave celice najbolj prizadete, hkrati pa zmanjšajo poškodbe nerakavih celic.  

V tem spletnem seminarju na zahtevo Kevin Stone razpravlja o tem, kako Merck & Co., Inc. uporablja orodja za odvzem prstnih odtisov pri razvoju alkilacijske reakcije. Končna kemična transformacija v sintezi doravirina (zdravilo NNRTI, namenjeno zdravljenju virusa HIV) je alkilacijska reakcija s ključnimi procesnimi spremenljivkami in interakcijami, ki so v preteklosti povzročile visoko občutljivost v reakcijski učinkovitosti. Zdaj visoko zmogljivo eksperimentiranje in podatkovno intenzivna orodja PAT označujejo in optimizirajo to reakcijo za izboljšano zmogljivost. Veliki nabori podatkov so izdelani za:

• Izmerite kinetiko reakcije
• Izdelava modelov
• Določite idealne obratovalne parametre za zmanjšanje nastajanja nečistoč in spremenljivosti procesa

Alkilacije v organski kemiji obsegajo številne reakcijske razrede, mehanizme in reakcijske pogoje, ki zahtevajo, da so krmilni parametri reaktorja in zmogljivost analize enako vsestranski. Reakcijski donos in selektivnost sta odvisna od substrata, alkilirajočega reagenta in reakcijskih spremenljivk. Zaradi te kombinacije zahtev je potreba po analizi in situ in natančnem nadzoru spremenljivk pomemben cilj pri optimizaciji alkilacijskih reakcij.

Temeljito razumevanje kinetike, termodinamike in učinka reakcijskih spremenljivk na alkilacije je potrebno za razvoj reakcije, povečanje, varnost in doseganje specifikacij končnega izdelka:

• Kemični reaktorji in reakcijski kalorimetri imajo pomembno vlogo pri zagotavljanju, da je reakcijska energija dobro razumljena in da je učinek spremenljivk na reakcijsko zmogljivost ustrezno modeliran.
• In-situ FTIR in Ramanovi spektrometri so uporabni za sledenje in spremljanje ključnih reakcijskih vrst, ki zagotavljajo tako kinetiko kot mehanistične informacije.
• Kadar je potrebna analiza reakcijskih vzorcev brez povezave, EasySampler omogoča popolnoma avtomatizirano odstranjevanje vzorcev na kraju samem.

Te tri tehnologije na kraju samem, ki se uporabljajo v povezavi z avtomatiziranimi reaktorji, kemu zagotavljajo temeljito razumevanje, kako se reakcijski pogoji in spremenljivke nanašajo na splošno reakcijsko učinkovitost.

Epifanov, M., Foth, P. J., Gu, F., Barrillon, C., Kanani, SS, Higman, CS, Hein, JE in Sammis, GM (2018). 1,1-dihidrofluoroalkilacija aminov v enem loncu z uporabo sulfuril fluorida. Revija Ameriškega kemijskega društva, 140(48), 16464–16468.

Avtorji poročajo o novi metodi za dihidrofluoralkilacijo širokega spektra primarnih in sekundarnih aminov, pa tudi nekaterih daljših, linearnih dihidrofluoroalkoholov, kot sta pentafluoropropanol in heptafluorobutanol. Da bi to dosegli, uporabljajo običajno blagovno kemikalijo, sulfuril fluorid (_SO2F2) in mehurčke plina skozi raztopino, ki vsebuje amin, 1,1-dihidrofluoroalkohol in diizopropiletilamin. Ta reakcija v enem loncu je povzročila 40-80 % izkoristkov 1,1-dihidrofluoroalkiliranih aminov in se je izkazala za primernejšo v primerjavi z drugimi fluoroalkilirajočimi sredstvi.  

Zdravilo ReactIR je bilo uporabljeno za sledenje reakciji trifluoroetilsulfata z morfolinom, da nastane fluoroetilatirani aminski produkt. To je bilo prvič, da je bil fluorosulfat uporabljen kot aminsko alkilirajoče sredstvo. Avtorji so uporabili tudi ReactIR za nadaljnje razumevanje kinetike, ki je vključena v reakcijo SO₂F₂ z morfolinom, da tvori fluorosulfamid. ReactIR je pokazal, da je reakcija SO_2F2 s trifluoretanolom hitrejša od fluoroalkilacije morfolina, kar omogoča in-situ akumulacijo trifluoroetil fluorosulfata.

Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M., & Dai, X. (2016). Katalitski selen, ki spodbuja medmolekularno alkilacijo Friedel-obrti s preprostimi alkeni. Lett., 18(5), 912-915.

Z uporabo N-fenilselenoftalamida (NPSP) za zagotavljanje selena in trimetilsilil trifluorometansulfonata (TMSOTf) kot katalizatorja, avtorji poročajo o razvoju nove metode alkilacije fluor-ogljik. Sinteza, ki tvori C-C vezi, ima visoko regioselektivnost in diastereoselektivnost. Reakcija dobi 1,1-diarilsubstituirane alkene s kiralnimi ogljikovodiki z arilnim delom na stereogenem ogljikovem atomu, ko se uporabi kiralni selenski reagent.

Tehnologija ReactIR je bila uporabljena za podporo predlaganemu mehanizmu za reakcijo. Poskusi IR na kraju samem so pokazali prisotnost pasu 1067 ^cm-1 , ki je bil dodeljen stranskemu produktu ftalimida, in pasu 1033 ^cm-1 , ki je bil dodeljen O-Si vmesnega produkta silil enol etra. Predlagani mehanizem kaže, da TMSOTf aktivira NPSP, da tvori episelenonijev ionski vmesni produkt iz alkenov.

• Athavale, SV, Simon, A., Houk, KN in Danska, SE (2020). Demistificiranje avtokatalitičnega obnašanja Soaijeve reakcije, ki povečuje asimetrijo, s strukturnimi, mehanističnimi in računalniškimi študijami. Naravna kemija, 12(4), 412–423. https://doi.org/10.1038/s41557-020-0421-8
• Bream, R.N., Hulcoop, D.G., Gooding, S.J., Watson, S.A & Blore, C. (2012).  Razvoj selektivnega nadomestka za alkilacijo Friedel-Crafts: varni pogoji delovanja z mehanističnim razumevanjem.  Org. Proces Res. Dev. 16, 12, 2043–2050. https://doi.org/10.1021/op300257z
• Caille, S, Allgeier, AM, Bernard, C., Correll, TL et al. (2019). Razvoj tovarniškega procesa za Omecamtiv mecarbil, nov srčni miozinski aktivator. Org. Proces Res. Dev., 23, 8, 1558–1567. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00200
• Du, F., Zhou, Q., Sun, W., et al. (2020). Zaviralci EZH2 na osnovi 5-hidroksiindola, sestavljeni s TCCA-katalizirano kondenzacijo in reakcijami Nenitzescu. Molekule 2020, 25(9), 2059;  https://doi.org/10.3390/molecules25092059
• Epifanov, M., Foth, P. J., Gu, F., Barrillon, C., Kanani, SS, Higman, CS, Hein, JE in Sammis, GM (2018). 1,1-dihidrofluoroalkilacija aminov v enem loncu z uporabo sulfuril fluorida. Revija Ameriškega kemijskega društva, 140(48), 16464–16468. https://doi.org/10.1021/jacs.8b11309
• Grauke, R., Schepper, R., Rabeah, J., Schoch, R., Bentrup, U., Bauer, M., & Brückner, A. (2020). Vpliv Al aktivatorjev na strukturo in katalitično delovanje Cr katalizatorjev v homogeni oligomerizaciji etilena - študija z več tehnikami in situ/operando. ChemCatChem, 12(4), 964. https://doi.org/10.1002/cctc.202000068
• Kariofillis, SK, Shields, BJ, Tekle-Smith, MA, Zacuto, MJ in Doyle, AG (2020). Nikelj/fotoredoks-katalizirana metilacija (hetero)arilnih kloridov z uporabo trimetil-ortoformata kot vira metilnih radikalov. Revija Ameriškega kemijskega društva, 142(16), 7683–7689. https://doi.org/10.1021/jacs.0c02805
• Majia, B. (2019). Stereoselektivne alkilacije tipa Friedel, Thiiranium in Seleniranium, ki jih sprožijo ioni, do polienskih ciklizacij. Napredna sinteza in kataliza, 361,15, 3453-3489. https://doi.org/10.1002/adsc.201900028.
• Niemczak, M., Sobiech, Ł. & Grzanka, M. (2020).  Herbicidne ionske tekočine na osnovi jodosulfuron-metil, ki vsebujejo kation alkil betainata kot nove aktivne sestavine z zmanjšanim vplivom na okolje in odlično učinkovitostjo. Revija za kmetijsko in živilsko kemijo, 68, 47, 13661–13671. https://doi.org/10.1021/acs.jafc.0c05850
• Parada, CM, Yang, B., Campbell, CG & Storey, R.F. (2020). Sinteza, karakterizacija in fotopolimerizacija (met)akrilatno-funkcionalnih poliizobutilenskih makromerov, ki nastanejo s cepitvijo / alkilacijo butilnega kavčuka.  Revija za znanost o polimerih, 1–16. DOI: 10.1002/pol.20200524
• Sugiyama, M., Akiyama, M., Nishiyama, K., Okazoe, T & Nozaki, K. (2020). Sinteza fluoriranih dialkil karbonatov iz ogljikovega dioksida kot karbonilnega vira
• ChemSusChem, 13, 1775. https://doi.org/10.1002/cssc.202000090
• Turguła, A., Stęsik, K., Materna, K., Klejdysz, T. et al. (2020). Ionske tekočine tretje generacije z N-alkiliranimi 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktanskimi kationi in pelargonatnimi anioni.RSC Advances., 10, 8653-8663. DOI:10.1039/D0RA00766H
• Wernik, M., Poechlauer, P, Schmoelzer, C., Dallinger, D. & Kappe, C.O. (2019). Načrtovanje in optimizacija kaskade reaktorja z neprekinjenim mešanjem za membransko proizvodnjo diazometana: sinteza α-kloroketonov. Org. Proces Res. Dev. 23, 1359−1368. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00115
• Wu, G., Liu, Y., Liu, G., Hu, R. & Gao,G. (2021). Vloga aromatov pri izobutanski alkilaciji kloroaluminatnih ionskih tekočin: Vpogledi v interakcijo aromatov in ionov. Revija za katalizo, 396, 54-64