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Escrito por Sonja Kamptmann, de Novartis Pharma AG, este artículo destaca como los investigadores de Novartis han avanzado en el entendimiento mecanicista de los factores que influyen en los productos secundarios durante la hidrogenación y reacciones a alta presión.
En la hidrogenación intervienen varios factores, incluidos el tipo de catalizador, la carga del catalizador, el disolvente, la pureza del sustrato, la temperatura y la presión. Los investigadores de Novartis han aplicado técnicas que permiten a los científicos realizar experimentos con datos abundantes para investigar el origen de productos secundarios críticos, que conllevan una impureza genotóxica en el fármaco final. Saber el momento exacto en el que se forma este producto secundario en la hidrogenación es clave para detener la reacción y aislar la mayor cantidad de producto posible con la menor concentración de producto secundario.
Si bien integrar herramientas de PAT puede proporcionar un análisis completo y continuo de la reacción en tiempo real, la información básica sobre los perfiles de impureza de bajo nivel está muy limitada en estas técnicas. Las técnicas fuera de línea, como HPLC, UPLC y GC, son consideradas el estándar para el análisis de impurezas. No obstante, el muestreo de hidrogenaciones a alta presión es complicado debido a los laboriosos protocolos de muestreo manual. El muestreo manual de hidrogenaciones es tedioso y propenso a errores, dado que implica liberar la presión, purgar el reactor con gas protector, abrir el reactor, tomar la muestra, cerrar el reactor, realizar la prueba de fugas, purgar de nuevo el reactor con gas protector y presurizar el reactor con H2.
Gracias a la captura de flujos de datos analíticos periódicamente, los investigadores de Novartis lograron establecer un modo para entender el mecanismo y las condiciones que provocaban la formación de productos secundarios críticos en la hidrogenación. Se añadieron mediciones de HPLC cuantitativas a lo largo de la reacción de hidrogenación y, donde previamente el muestreo había sido imposible, pudieron corregirse rápidamente algunas suposiciones y generar un modelo mecanicista realista. En función de estos datos, pudieron tomarse mejores decisiones para mejorar la productividad y acortar los plazos para alcanzar la siguiente fase en el proceso de desarrollo de un ingrediente farmacéutico activo de alta calidad.
En este ejemplo, se requería mantener las siguientes condiciones para lograr un muestreo reproducible y determinar el rendimiento, la cinética de la reacción y los perfiles de impurezas:
- Presión de hasta 5 bares
- Temperaturas elevadas de hasta 80 C
- Muestreo sin fallos altamente reproducible a lo largo de 24 horas
- Muestreo de mezclas abrasivas densas
Serían necesarios más experimentos para clarificar la vía de síntesis, pero pudo establecerse el criterio de detención. El criterio de detención puede utilizarse satisfactoriamente en producción para detener la hidrogenación en el momento apropiado (es decir, cuando la reacción haya terminado y solo se hayan formado pequeñas cantidades de productos secundarios) para garantizar una pureza y calidad elevadas.