Separación de fases líquido-líquido

Desarrollo y control del proceso de cristalización que presenta la separación de fases líquido-líquido

La separación de fases líquido-líquido (LLPS), también conocida como aceitado o desmezcla de fases, se suele dar durante el desarrollo de un ingrediente farmacéutico activo (API). Este fenómeno se caracteriza por la formación de una fase dispersa (gotas ricas en soluto) y una fase continua (pobre en soluto) a partir de una fase inicial con un único líquido.  La separación de fases líquido-líquido (LLPS) puede ejercer efectos significativos en la pureza y el escalado del cristal.

En esta presentación se describe una estrategia empleada para diseñar y desarrollar procesos de cristalización sólidos y escalables que eviten la separación de fases líquido-líquido (LLPS) o el aceitado. 

Los enfoques experimentales y de modelado se presentan para un ingrediente farmacéutico activo (API) intermedio y final que muestra separación de fases líquido-líquido (LLPS). Este curso on-line se centra específicamente en los ejemplos en los que se produce la separación de fases líquido-líquido (LLPS) en un sistema ternario (soluto/disolvente/antidisolvente). El disolvente y antidisolvente son completamente miscibles en el diagrama de fases P,T pero la presencia del soluto fuerza una descomposición espinoidal que inhibe/retrasa la formación de cristales.  Se propone un desarrollo termodinámico y cinético para explicar la razón:

  1. Las fases con alto contenido en soluto y bajo contenido en soluto tienen la misma supersaturación (es decir, el mismo potencial químico/energía Gibbs libre) una vez que se produce la separación de fases líquido-líquido (LLPS).
  2. En teoría, el nivel de supersaturación en cada fase individual debería ser similar (o inferior) a la supersaturación de la fase única original (es decir, antes de la desmezcla).
  3. Las gotas de aceite deberían cristalizarse de forma preferente.

Conclusiones

  • La tendencia del índice de retrodispersión relativo (RBI) de PVM es similar a la de FBRM.
  • PVM con RBI es la herramienta más adecuada para una molécula que presente separación de fases líquido-líquido (LLPS).
  • Los compuestos propensos a la separación de fases líquido-líquido (LLPS) se pueden cristalizar con la siembra usando el mismo enfoque que se aplica a una molécula típica.
  • La supersaturación en la fase dispersa es similar a la supersaturación de la fase única.
  • La nucleación debería producirse primero en el aceite.

Perspectivas sobre el sistema de separación de fases líquido-líquido (LLPS):  el potencial de la ingeniería de partículas

  • Podemos aprovechar el comportamiento natural para diseñar un proceso de cristalización esférica que permita mejorar los beneficios en términos de procesabilidad (tasa de filtración) y propiedades físicas (fluidez, densidad aparente y densidad compactada).
  • Cristales esféricos: hacia el enfoque aparente universal.
  • No es necesario utilizar tensoactivos (proceso de emulsión típico) o mezcla de disolvente inmiscible/antidisolvente/aglutinante para la aglomeración esférica.
  • Se puede usar la molienda en húmedo para el control de distribución del tamaño de las gotas.
  • Active la nucleación en gotas con sonicación.
  • Puede ser un proceso continuo.
  • La zona de nucleación secundaria frente a la zona de separación de fases líquido-líquido (LLPS) es clave para el control de la cristalización esférica (para obtener solo gotas cristalizadas).
Separación de fases líquido-líquido
Dr. Moussa Boukerche

Ponente invitado

Como ingeniero asesor jefe en Eli Lilly, Moussa Boukerche es actualmente responsable del diseño y desarrollo de los procesos de cristalización en la fabricación de API.  Antes de formar parte de Eli Lilly, Moussa trabajó en el campo de la cristalización industrial para varias empresas, entre ellas SANOFI (Francia), Pfizer (Reino Unido) y Aughinish Alumina (Irlanda).