 |
Автор статьи Соня Камптманн (Sonja Kamptmann) рассказывает, как специалисты компании Novartis выявили факторы, влияющие на образование побочных продуктов и процесс гидрирования.
На гидрирование оказывают влияние тип катализатора, его загрузка, растворитель, степень чистоты субстрата, температура и давление. Исследователи Novartis применяли методы, позволяющие проводить эксперименты с интенсивной обработкой данных и выявить главную причину образования опасного побочного продукта — генотоксичной примеси в конечном фармацевтическом веществе. Знание точного момента времени, когда в процессе гидрирования начинается образование побочного продукта, позволяет вовремя остановить реакцию и получить максимальный выход вещества с минимальным содержанием примеси.
Интеграция средств процессно-аналитической технологии (PAT) позволяет проводить комплексный и непрерывный анализ реакции в режиме реального времени. Однако эти методы не дают полную информацию о качественном и количественном составе примесей в малых количествах. Существуют стандартные автономные методы определения содержания примесей, например высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), сверхэффективная жидкостная хроматография (СВЭЖХ) и газовая хроматография (ГХ). Однако отбор проб при гидрировании под давлением в рамках данных методик — непростая и трудоемкая операция, которую необходимо выполнять вручную. Чтобы произвести ручной отбор проб, оператор сбрасывает давление, продувает реактор защитным газом, открывает реактор, берет образец, закрывает реактор, проводит тест на герметичность, еще раз продувает реактор защитным газом и, наконец, подает в него H2 для восстановления давления. На каждом из этих этапов может возникнуть ошибка.
Благодаря сбору потоков аналитических данных через регулярные промежутки времени специалисты компании Novartis смогли понять механизм и условия образования опасного побочного продукта при гидрировании. Для количественных измерений в ходе реакции, где отбор проб ранее был невозможен, они использовали метод ВЭЖХ. Полученные данные позволили уточнить первоначальные предположения и создать реалистичную механистическую модель процесса. Решения, принятые по результатам исследования, позволили повысить производительность и быстрее достигнуть поставленных целей в разработке технологии для производства высококачественного препарата — активного фармацевтического ингредиента (АФИ).
В данном примере специалисты определили следующие оптимальные условия для воспроизводимого отбора проб и количественного определения выхода веществ, кинетики реакции и состава примесей:
- давление до 5 бар;
- повышенные температуры до 80 °C;
- бесперебойный отбор проб с высокой воспроизводимостью в течение 24 часов;
- отбор проб из густых суспензий.
Для прояснения пути синтеза потребуются дополнительные эксперименты, однако ученые сумели определить критерий остановки. Его можно успешно применять в промышленном масштабе, чтобы остановить процесс гидрирования в нужный момент — когда реакция уже завершилась, а побочный продукт образовался только в малом и приемлемом количестве. Это позволит обеспечить высокую степень чистоты и качество вещества на выходе.