I quattro pilastri della qualità dell'acqua a uso farmaceutico

Monitoraggio in tempo reale di conducibilità, TOC, carica microbica e ozono per la conformità USP

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13 Dec, 2024

Areen Kalantari, Thornton

Nel mondo della produzione farmaceutica, mantenere la purezza dell'acqua è un impegno costante. L'acqua farmaceutica, utilizzata in varie fasi della formulazione dei farmaci, svolge un ruolo fondamentale nel garantire la sicurezza e l'efficacia del prodotto. Anche la minima deviazione dalla rigorosa conformità USP può portare a conseguenze devastanti, tra cui richiami di prodotti, messa a repentaglio della salute del paziente e incorrere in significative perdite finanziarie e reputazionali.

I quattro pilastri della qualità dell'acqua a uso farmaceutico

La qualità e la sicurezza delle acque farmaceutiche sono essenziali per evitare contaminazioni, guasti ai prodotti e non conformità agli standard normativi. Per garantire la purezza dell'acqua e ridurre al minimo i rischi, l'industria farmaceutica si affida al monitoraggio in tempo reale di quattro parametri critici: conducibilità, carbonio organico totale (TOC), carica batterica e ozono disciolto. Questi parametri, definiti dalla farmacopea statunitense, europea, giapponese e da altre farmacopee, sono fondamentali per mantenere una qualità ottimale dell'acqua e soddisfare gli standard di conformità dell'acqua farmaceutica.

Questo video e post sul blog approfondiscono i quattro pilastri della purezza dell'acqua farmaceutica: conducibilità, carbonio organico totale (TOC), carica microbica e ozono disciolto. Esploreremo l'importanza di ogni misurazione, il suo impatto sulle diverse fasi del processo di produzione e il modo in cui il monitoraggio in tempo reale consente un processo decisionale proattivo per garantire la conformità USP .

La conducibilità misura la capacità di un'acqua di condurre elettricità, indicando indirettamente la presenza di contaminanti ionici disciolti.

L'acqua pura è di per sé un cattivo conduttore di elettricità, mancando delle particelle cariche necessarie per un flusso di corrente efficiente. Tuttavia, la presenza di sali disciolti, minerali e alcune sostanze organiche interrompe questa neutralità. Quando un campo elettrico viene applicato all'acqua, questi composti disciolti si dissociano in ioni carichi (cationi e anioni). Poiché le molecole di acqua pura (H2O) sono neutre, questi ioni migrano verso gli elettrodi di carica opposta, facilitando il flusso di elettricità. Più ioni sono presenti, maggiore è la conduttività dell'acqua. Pertanto, un'elevata conducibilità può segnalare problemi come l'elevata mineralità o la contaminazione dei rifiuti industriali.

All'interno del processo di produzione dell'acqua per uso farmaceutico, il monitoraggio della conducibilità è fondamentale in varie fasi:

Monitoraggio dell'acqua di alimentazione: Quando l'acqua grezza entra nel processo di purificazione, viene misurata la sua conducibilità. Valori elevati possono indicare la contaminazione da minerali presenti nelle acque sotterranee o inquinanti industriali. Questo rilevamento precoce consente di effettuare le fasi di pretrattamento appropriate prima che l'acqua avanzi ulteriormente.

Monitoraggio del permeato a osmosi inversa (RO): La membrana RO funge da barriera fisica, consentendo selettivamente il passaggio delle molecole d'acqua mentre respinge gli ioni più grandi. Il monitoraggio della conducibilità in tempo reale del permeato RO – l'acqua trattata che emerge dalla membrana – funge da indicatore di prestazione cruciale. Un improvviso aumento della conducibilità potrebbe segnalare una membrana compromessa, consentendo il passaggio di contaminanti ionici indesiderati.

Monitoraggio degli effluenti di elettrodeionizzazione (EDI): EDI lucida ulteriormente il permeato RO utilizzando resine caricate elettricamente per rimuovere gli ioni rimanenti. Il monitoraggio continuo della conducibilità dell'effluente EDI garantisce che il processo funzioni in modo ottimale, raggiungendo la qualità dell'acqua ultrapura (UPW) richiesta da varie farmacopee.

Monitoraggio dello stoccaggio e della distribuzione: la conducibilità viene monitorata nei serbatoi di stoccaggio e all'interno del circuito di ritorno come salvaguardia finale per garantire la qualità dell'acqua ultrapura (UPW) in tutto il sistema di distribuzione. Questi dati vitali salvaguardano da potenziali contaminazioni e soddisfano i severi requisiti normativi.

Il monitoraggio della conducibilità in tempo reale consente il rilevamento immediato di eventuali deviazioni in queste fasi critiche, salvaguardando la qualità dell'acqua durante l'intero processo di produzione e garantendo un'erogazione costante di acqua farmaceutica incontaminata per la produzione di farmaci vitali.

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Il carbonio organico totale (TOC) rappresenta la quantità totale di carbonio organico presente nell'acqua. Un TOC eccessivo può indicare la presenza di contaminanti organici come materia organica in decomposizione, microrganismi o sottoprodotti industriali. Anche tracce di questi contaminanti possono avere un impatto significativo sulla qualità e sulla sicurezza dei prodotti farmaceutici.

Il monitoraggio del TOC è particolarmente importante per:

Monitoraggio del permeato di ultrafiltrazione (UF): la membrana UF funziona come un setaccio microscopico. I suoi pori sono dimensionati in modo specifico per consentire alle molecole d'acqua e alle minuscole particelle disciolte di scivolare, impedendo il passaggio di contaminanti più grandi. Questo processo di filtrazione selettiva rimuove le molecole organiche indesiderate come la materia in decomposizione, i microrganismi e i sottoprodotti industriali. Il monitoraggio in tempo reale del TOC dell'acqua trattata (permeato) che segue la membrana funge da indicatore vitale delle prestazioni. Un picco improvviso di TOC potrebbe segnalare una membrana compromessa o una rottura della materia organica, spingendo ad azioni correttive per mantenere la purezza critica dell'acqua farmaceutica.

Processi di rimozione organica (ad esempio, carbone attivo): il carbone attivo è un materiale altamente assorbente che rimuove efficacemente un'ampia gamma di composti organici dall'acqua. Il monitoraggio del TOC a valle dei filtri a carboni attivi garantisce che il processo funzioni in modo ottimale e mantenga bassi i livelli di carbonio organico.

Monitoraggio dello stoccaggio e della distribuzione: il monitoraggio del TOC nel ciclo di ritorno funge da sicurezza critica durante lo stoccaggio e la distribuzione. Misurando il TOC, questo processo rileva eventuali contaminanti organici come materia in decomposizione, microrganismi o sottoprodotti industriali che potrebbero essere entrati nell'UPW. La misurazione del TOC nel circuito di ritorno rileva qualsiasi potenziale contaminazione organica che circola in tutto il sistema e può essere utilizzata per la reportistica normativa.

Il monitoraggio continuo on-line del TOC fornisce una visione completa dei livelli di carbonio organico e delle potenziali escursioni, consentendo regolazioni proattive dei processi di trattamento e garantendo una qualità dell'acqua costante.

Libro bianco sulla semplificazione delle normative

Semplificazione delle normative per il TOC nelle acque farmaceutiche

Questo libro bianco esamina i requisiti normativi generali, i requisiti normativi specifici per i parametri, le fonti non normative e la selezione degli strumenti per la misurazione del carbonio organico totale.

Nell'ambito della produzione di acqua a uso farmaceutico, il termine "carica microbica" ha un'importanza fondamentale. Si riferisce alla misura quantitativa del numero totale di microrganismi vitali, che comprendono batteri, funghi e persino alcuni protozoi, presenti in un dato campione d'acqua. Un'elevata carica microbica indica un potenziale rischio per la salute associato all'intrusione di questi microbi indesiderati. Inoltre, può indicare inefficienze all'interno dei processi di purificazione dell'acqua progettati per eliminarle.

Il monitoraggio della carica microbica è fondamentale per:

L'intero processo di produzione dell'acqua: sono fondamentali valutazioni regolari della carica microbica nelle varie fasi del processo di purificazione dell'acqua. Questo monitoraggio continuo aiuta a identificare potenziali fonti di contaminazione microbica e garantisce il mantenimento di bassi livelli microbici costanti all'interno dell'intero sistema idrico.

Fasi di post-disinfezione: i processi di disinfezione, come il trattamento a raggi ultravioletti (UV) o l'applicazione di ozono, vengono impiegati per eliminare i microrganismi dall'acqua. Il monitoraggio della carica microbica dopo queste fasi di disinfezione funge da fase di verifica critica. Una lettura della carica microbica bassa dopo la disinfezione conferma l'efficacia della tecnica scelta nel raggiungere l'inattivazione microbica. Al contrario, un'elevata lettura della carica microbica indica una potenziale violazione del processo di disinfezione, che richiede indagini e azioni correttive.
Monitoraggio dello stoccaggio e della distribuzione: fungendo da ultima linea di difesa, il monitoraggio della carica microbica viene condotto nei serbatoi di stoccaggio e all'interno del circuito di ritorno. L'attenzione ora è rivolta al rilevamento di microrganismi che potrebbero essersi intrufolati nel sistema. Il posto migliore per misurare questo è nel ciclo di ritorno, poiché si misura l'acqua già prodotta e allo stesso tempo viene utilizzata. Il monitoraggio regolare e l'adozione delle misure correttive necessarie garantiscono la sicurezza del prodotto e la conformità alle normative.

Il monitoraggio rapido e costante della carica microbica consente alle aziende di attuare misure preventive per controllare la crescita microbica. Questo approccio proattivo riduce al minimo il rischio di eventi di contaminazione e garantisce un'aderenza affidabile ai rigorosi standard di qualità microbiologica stabiliti da farmacopee come l'USP.

Linee guida sui metodi di rilevazione microbica rapida

I Rapid Micro Methods (RMM), anche per l'acqua utilizzata per il processo, sono fondamentali per una strategia globale di controllo del processo.

Questa guida esamina:

Una nuova strategia di controllo dei processi per la rilevazione rapida dei microbi
Pareri normativi sull'uso di metodi microbici rapidi
L'analizzatore di rilevazione microbica in linea 7000RMS

L'ozono disciolto (O3) emerge come un'arma potente nella lotta per l'acqua farmaceutica microbiologicamente pura. La sua forza risiede nella sua chimica unica: agendo come un potente agente ossidante, l'ozono ne distrugge l'integrità e uccide batteri e virus reagendo prontamente con molecole ricche di elettroni nelle loro pareti cellulari. Questo potere ossidante si estende anche a nemici resistenti al cloro come cisti e alcuni virus. Inoltre, l'ozono vanta una cinetica di disinfezione rapida, offrendo un'azione rapida rispetto ad alcuni metodi tradizionali. Infine, si allinea perfettamente con il principio "senza sostanze aggiunte" in quanto si decompone naturalmente in ossigeno (O2) dopo l'esposizione alla luce ultravioletta (UV), senza lasciare problemi residui nell'acqua trattata.

Il monitoraggio dell'ozono disciolto è essenziale per:

Controllo del processo di disinfezione: il mantenimento di una concentrazione ottimale di ozono è un delicato atto di bilanciamento. Mentre un livello troppo basso potrebbe lasciare i microbi impassibili, livelli eccessivamente alti possono generare derivati dannosi. Considerando i parametri di qualità dell'acqua come il pH, la temperatura e il contenuto organico, è possibile regolare il dosaggio dell'ozono o il tempo di contatto per garantire la disinfezione più efficace possibile.
Conformità alle normative sui residui di disinfettante: le farmacopee e gli organismi di regolamentazione stabiliscono limitazioni sui livelli di disinfettante residuo nell'acqua trattata. Per l'ozono, queste limitazioni mirano a bilanciare la necessità di un controllo microbico con la riduzione al minimo della potenziale formazione di sottoprodotti. Il monitoraggio continuo dell'ozono disciolto consente di regolare il processo di disinfezione per mantenere i livelli di ozono residuo entro limiti accettabili.

Il monitoraggio in tempo reale dell'ozono disciolto fornisce informazioni continue sui livelli di ozono, consentendo agli operatori di sfruttare i dati in tempo reale per regolare immediatamente i dosaggi di ozono o il tempo di contatto, garantendo un'efficace disinfezione e conformità normativa.

Applicazione e controllo dell'ozono per acque farmaceutiche

L'ozono disciolto è un efficace sanificante per i sistemi idrici farmaceutici. Leggei nel white paper in che modo la strumentazione per l'ozono svolge un ruolo fondamentale nel garantire che i livelli di ozono soddisfino i requisiti durante il ciclo di sanificazione e durante il normale funzionamento.

Per decenni, la pietra angolare del controllo della qualità dell'acqua a uso farmaceutico è stato il metodo del "campionamento a benna". Qui, i campioni d'acqua vengono raccolti meticolosamente a intervalli predeterminati e portati in un laboratorio per l'analisi. Sebbene questo approccio offra dati preziosi, i suoi limiti intrinseci possono rappresentare una minaccia significativa per la purezza dell'acqua.

Il tempo che intercorre tra la raccolta del campione e la ricezione dei risultati può essere considerevole. Questo ritardo critico può mascherare eventi di contaminazione transitori o escursioni di qualità tra i punti di campionamento. Nel momento in cui viene identificato un problema, potrebbe essere già stato prodotto un volume significativo di acqua potenzialmente contaminata.

Inoltre, il campionamento a presa offre un'istantanea limitata della qualità dell'acqua in un momento e in un luogo specifici. Non riesce a catturare la natura dinamica dei processi di purificazione dell'acqua, perdendo potenzialmente momenti critici di vulnerabilità alla contaminazione.

Il monitoraggio in tempo reale offre una nuova era per il controllo della qualità dell'acqua, offrendo una finestra dinamica e continua sugli intricati meccanismi di purificazione dell'acqua a uso farmaceutico. Questo approccio distribuisce strategicamente analizzatori online nei punti critici del sistema, trasformando il monitoraggio della qualità dell'acqua da uno sforzo reattivo a uno proattivo. Questi analizzatori funzionano come sentinelle vigili, misurando continuamente i parametri essenziali per l'analisi dell'acqua.

Monitoraggio della qualità dell'acqua farmaceutica

L'ABC dei regolamenti USP

La potenza del monitoraggio in tempo reale va ben oltre la reazione immediata. I dati raccolti si trasformano in un tesoro di informazioni, che consente il perfezionamento continuo dei processi di trattamento delle acque. Analizzando queste tendenze in tempo reale, gli operatori possono identificare le aree di riduzione degli sprechi e di miglioramento dell'efficienza.

Inoltre, facilita la perfetta conformità alle severe normative che regolano la qualità dell'acqua a uso farmaceutico. Il monitoraggio continuo fornisce una traccia di dati solida e verificabile. La Farmacopea degli Stati Uniti (USP), ad esempio, stabilisce i parametri critici e i loro limiti accettabili.

USP 645, 644, 1644

Questi capitoli definiscono i requisiti per le misure di conducibilità e temperatura nell'acqua per uso farmaceutico. Sia le misure di conducibilità compensate che quelle non compensate sono importanti. USP 645 specifica le misurazioni non compensate per la qualità finale dell'acqua, mentre USP 644 e 1644 raccomandano misurazioni compensate per ottimizzare il processo di trattamento stesso.

USP 643

La USP 643 stabilisce gli standard per la misurazione del carbonio organico totale (TOC) nell'acqua per uso farmaceutico. Delinea i requisiti per la convalida delle tecnologie analitiche e l'interpretazione dei risultati degli strumenti per i test limite. A differenza dei campioni prelevati, l'analisi continua del TOC offre dati in tempo reale per una risposta immediata alle fluttuazioni, ottimizzando i processi di purificazione e creando un record verificabile per la conformità USP . Questo approccio proattivo riduce al minimo i rischi e salvaguarda la qualità dell'acqua.

USP 1231

I test di enumerazione microbica nell'acqua rientrano nella guida della USP 1231. Questo standard garantisce che il sistema produca costantemente acqua di alta qualità. L'implementazione di metodi di rilevamento microbico rapido insieme alle tradizionali tecniche di conteggio su piastra può ridurre ulteriormente i rischi e i ritardi associati al campionamento con pinza per il controllo della carica microbica.

Norme per l'ozono

Sebbene non siano esplicitamente delineate in un capitolo dedicato all'USP , le normative per l'ozono sono comunque presenti. I capitoli USP che fanno riferimento alla disinfezione con ozono, come la monografia sull'acqua purificata, richiedono implicitamente l'adesione alle buone pratiche di fabbricazione (GMP) e alla regola delle sostanze non aggiunte. Questa regola regola i residui di disinfettante nell'ambito del controllo del processo. Il monitoraggio dell'ozono in tempo reale consente la conformità a queste normative mantenendo livelli di disinfezione ottimali e mantenendo l'ozono residuo entro limiti accettabili.

Il monitoraggio in tempo reale si allinea perfettamente con l'iniziativa PAT (Process Analytical Technology) della FDA. Questa iniziativa pone l'accento sull'utilizzo di misurazioni in tempo reale per garantire una qualità costante del prodotto durante tutto il processo di produzione. Adottando il monitoraggio in tempo reale, i produttori di acqua farmaceutica ottengono un potente strumento per raggiungere questo obiettivo.

METTLER TOLEDO è consapevole dell'importanza fondamentale della purezza dell'acqua a uso farmaceutico. I compromessi in questo settore critico possono avere conseguenze di vasta portata. Ecco perché offriamo una soluzione completa, il monitoraggio in tempo reale di TOC, conducibilità, ozono disciolto e carica microbica , che consente di ottenere un controllo e una visione senza precedenti del processo di purificazione dell'acqua.

Con una suite completa di analizzatori, aiutiamo i produttori di acqua a uso farmaceutico a semplificare l'integrazione del sistema, la gestione dei dati e la formazione degli operatori per facilitare una transizione graduale verso un solido ambiente di monitoraggio in tempo reale. Il nostro approccio proattivo salvaguarda la qualità dell'acqua, riduce al minimo i rischi di contaminazione e, in ultima analisi, supporta la produzione costante di farmaci e farmaci.

Controllo delle impurità nelle acque farmaceutiche

Questo webinar on-demand sfata i miti comuni su microbi e sostanze organiche nel controllo delle impurità nelle acque farmaceutiche. Vengono discusse le differenze tra contaminanti organici e microbiologici in WFI e PW, nonché gli approcci di misurazione raccomandati per ciascun tipo di impurità.

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Areen Kalantari

Specialista del segmento farmaceutico globale

Areen Kalantari ha conseguito una laurea in ingegneria biologica/chimica e un master in Business Administration (MBA) in International Business. Ha esperienza sia in applicazioni biotecnologiche che in acque farmaceutiche. In precedenza, Areen ha lavorato come Product Manager di pH, ossigeno disciolto e CO2, collaborando con clienti farmaceutici e biotecnologici globali per implementare SOP efficaci e per formare il personale impegnato nei processi di coltura cellulare e fermentazione. Areen è membro votante del comitato per gli standard ASME-BPE (American Society of Mechanical Engineers - Bioprocess Equipment). Contribuisce al sottogruppo Strumentazione di Processo per aiutare a implementare gli standard per le industrie farmaceutiche e dei bioprocessi, con un focus su conducibilità, pH, TOC e varie altre tecnologie di processo. Nel suo ruolo attuale, supporta il mercato globale dei sistemi idrici per uso farmaceutico e gli aspetti normativi USP dei sistemi WFI e PW per quanto riguarda i test richiesti.