التحليل الحراري للمستحضرات الدوائية

الشريحة 0: التحليل الحراري في مجال المستحضرات الصيدلانية

سيداتي وسادتي،

مرحبًا بك في ندوة METTLER TOLEDO عبر الويب حول "التحليل الحراري في مجال المستحضرات الصيدلانية".

وخلال هذه الندوة عبر الويب، أود أن أتناول عددًا من أمثلة الاستعمالات المثيرة للاهتمام التي توضح استخدام تقنيات التحليل الحراري في صناعة المستحضرات الدوائية. حيث يرتبط ذلك بقياس واختبار الخصائص الفيزيائية. وتشمل الأمثلة النموذجية دراسة التحولات متعددة الأشكال، وسلوك التحلل، وفقد الوزن عند التجفيف، والعديد من الاستعمالات الأخرى التي سنناقشها لاحقًا.

الشريحة 1: المحتويات

تسرد هذه الشريحة الموضوعات التي أريد تناولها.

حيث سأناقش أولاً أهم الآثار والخصائص التي يمكن دراستها عن طريق التحليل الحراري في صناعة المستحضرات الدوائية، والتقنيات المستخدمة لقياسها.

وتشمل هذه التقنيات ما يلي:

كالوريمتر المسح الضوئي التفاضلي، أو DSC كما يُطلق عليه عادة؛ و

الفحص المجهري لكالوريمتر المسح الضوئي التفاضلي والفحص المجهري بالتسخين المرحلى

أجهزة قياس درجة الذوبان

التحليل الحراري الوزني، أو TGA؛

التحليل الميكانيكي الحراري، أو TMA؛

والتحليل الميكانيكي الديناميكي، أو DMA.

ثم سأقدم بعد ذلك الاستعمالات التي توضح استخدام التحليل الحراري في صناعة المستحضرات الدوائية وسأناقش اللوائح 21-CFR-Part-11بإيجاز.

                                                            واحد وعشرون سي إف آر الجزء الحادي عشر

وأخيرًا، سأوجز تقنيات التحليل الحراري المختلفة مجالات استعمالها، وسأسرد عددًا من المراجع المفيدة لمزيد من المعلومات والقراءة.

الشريحة 2: مقدمة

تتمثل الأسئلة النموذجية التي تنشأ فيما يتعلق بالمواد الدوائية فيما يلي:

كيف يمكن أن تأخذ نفس المادة، على سبيل المثال الباراسيتامول، أشكال بلورية مختلفة في الحالة الصلبة؟   يقودنا الى موضوع تعدد الأشكال .

أو،        هل أنت مهتم بتوافق المكونات الدوائية الفعالة (API) مع السواغ في التركيبة؟

أو،        كيف تؤثر الرطوبة على استقرار وفترة صلاحية التركيبة؟

الشريحة 3: الاستعمالات المتعلقة بالمستحضرات الدوائية

إن التحليل الحراري له العديد من الاستعمالات الممكنة ويستخدم في جميع مجالات صناعة المستحضرات الدوائية تقريبًا.

حيث تتمثل إحدى ميزاته المهمة في عدم الحاجة سوى إلى كمية صغيرة من العينة لإجراء التحليل.

ويلخص الجدول عدة استعمالات مختلفة. حيث يوضح أن التحليل الحراري يُستخدم أساسًا لفحص تعدد الأشكال وسلوك الذوبان للمواد البلورية، أو لقياس تزجج الكسور غير البلورية. وغالبا ما يُستخدم تحديد نقاء المكونات الدوائية الفعالة في مراقبة الجودة.

ويوفر التحليل الحراري أيضًا معلومات عن توافق السواغات، ومدة الصلاحية، والتدهور الحراري.

كما يمكن أيضًا دراسة محتوى الرطوبة وتأثير الرطوبة النسبية. ويُعد اختبار مواد التعبئة الأولية والثانوية، والطلاء، والعبوات الفقاعية من المجالات الهامة الأخرى.

الشريحة 4: التحليل الحراري

ما التحليل الحراري؟

تعريف ICTAC للتحليل الحراري هو:

"مجموعة من التقنيات التي تقاس فيها الخاصية المادية لإحدى المواد كدالة للحرارة بينما تخضع المادة إلى برنامج درجة حرارة متحكم فيه".

ويوضح الرسم التخطيطي الموجود على اليمين برنامج درجة حرارة خطية نموذجية.

كما يوضح النصف السفلي من الشريحة الأحداث النموذجية التي تحدث عند تسخين المادة. مثل الذوبان الأولي الذي تتغير فيه العينة من الحالة الصلبة إلى الحالة السائلة. وإذا تعرضت العينة للهواء أو الأكسجين، فستبدأ في التأكسد وتتحلل في النهاية.

نحن نستخدم تقنيات التحليل الحراري لدراسة هذه الآثار.

الشريحة 5: التحليل الحراري

تُظهر هذه الشريحة أهم التقنيات المستخدمة في التحليل الحراري لتحديد خصائص المواد والمركبات الدوائية، وهي:

كالوريمتر المسح الضوئي التفاضلي، أو DSC. وهي تقنية التحليل الحراري الأكثر استخدامًا. وتوضح الصورة حساس DSC مع بوتقة تحتوي على عينة (باللون الأحمر)، وبوتقة مرجعية.

التحليل الحراري الوزني، أو TGA. وتقيس هذه التقنية وزن العينة باستخدام ميزان إلكتروني شديد الحساسية.

التحليل الحراري الميكانيكي، أو TMA، ويستخدم لقياس تغيرات أبعاد العينة.

وتوضح الصورة حامل العينة مع عينة (باللون الأحمر) ومسبار الكوارتز.

التحليل الميكانيكي الديناميكي، أو DMA، ويوفر معلومات عن الخصائص الميكانيكية.

وتوضح الصورة واحدة من عدة مجموعات مختلفة لتثبيت العينة.

الفحص المجهري لكالوريمتر المسح الضوئي التفاضلي والفحص المجهري بالتسخين المرحلى.وتُعد هذه تقنيات ضمن تقنيات التحليل الحراري البصري التي تستخدم مجهرًا لمراقبة العينات في أثناء تسخينها.

تحديد درجة الذوبان. إن أجهزة قياس درجة الذوبان الحديثة لا تقوم فقط بفحص سلوك الذوبان، بل أيضًا اكتشاف وتسجيل تغيرات اللون، والنقاط الشفافة، ودرجات حرارة التحلل عن طريق تسجيل الفيديو.

وسأشرح هذه التقنيات بمزيد من التفصيل في الشرائح التالية، كما سأقدم وصفًا لبعض أمثلة الاستعمال.

الشريحة 6: كالوريمتر المسح الضوئي التفاضلي (DSC)

لنبدأ بتقنية DSC. حيث تسمح لنا هذه التقنية بتحديد الطاقة التي تمتصها أو تصدرها العينة في أثناء تسخينها أو تبريدها.

يستطيع جهاز كالوريمتر المسح الضوئي التفاضلي METTLER TOLEDO DSC 1 القياس في نطاق درجات حرارة يتراوح من ناقص مائة وخمسين إلى موجب سبعمائة درجة مئوية بمعدلات تسخين تصل إلى ثلاثمائة كلفن في الدقيقة الواحدة. حيث عادة ما يتم احتواء العينات على البوتقات الصغيرة المصنوعة من الألومنيوم أو الألومينا أو مواد أخرى، وعادة ما يتراوح وزنها من 1 إلى 10 ملليجرام.

ويُظهر الرسم التخطيطي الموجود على اليسار منحنى قياس DSC نموذجيًا لمادة بلورية. حيث تتجه التأثيرات الطاردة للحرارة إلى الأعلى والتأثيرات الماصة للحرارة إلى الأسفل. ونلاحظ أن المنحنى مرسوم كتدفق حراري بالمللي واط مقابل درجة الحرارة. وكذلك التأثيرات المختلفة مرقمة بجانب المنحنى وهي موضحة في الجدول أدناه.

وهي

واحد، الانحراف الأولي أو عابر البدء لتقنية DSC. وهذا يتناسب مع السعة الحرارية للعينة.

اثنان، تبخر الرطوبة؛

ثلاثة، جزء المنحنى الذي لا تحدث فيه تأثيرات حرارية. وغالبًا ما يطلق عليه خط بداية القياس ويتناسب مع السعة الحرارية.

أربعة، ذوبان الكسر البلوري؛ وأخيرًا

خمسة، بداية ظهور الأكسدة الطاردة للحرارة في الهواء.

الشريحة 7: كالوريمتر المسح الضوئي التفاضلي (DSC)

تُستخدم تقنية كالوريمتر المسح الضوئي التفاضلي (DSC) لدراسة السلوك الحراري للمواد وخاصة التحولات الفيزيائية والتفاعلات الكيميائية. وترتبط معظم الأحداث المعنية بالتغير في المحتوى الحراري الناتج عن زيادة أو انخفاض درجة الحرارة.

ويلخص الجدول الاستعمالات التحليلية المستخدمة لتحديد خصائص المواد الدوائية.

حيث تتعلق الاستعمالات الرئيسية بسلوك الذوبان، والتبلور، وتعدد الأشكال. كما توفر قياسات DSC أيضًا معلومات حول المحتوى الحراري التحولي والسعة الحرارية.

كما يُعد اﻟﺘﺒﺨﺮ، وﺗﺄﺛﻴﺮ اﻟﺸﻮاﺋﺐ أو اﻹﺿﺎﻓﺎت ﻋﻠﻰ ﺳﻠﻮك اﻟذوبان، واﻟﺘﻔﺎﻋﻼت اﻟﻜﻴﻤﻴﺎﺋﻴﺔ، أﻳﻀًﺎ ضمن الاستعمالات المهمة لتقنية DSC.

وتوضح الصورة الموجودة على يمين الشريحة فرن DSC مفتوحًا مع عينة وبوتقات مرجعية.

الشريحة 8: الاستعمال 1: DSC                                النقاء وسلوك الذوبان

يوضح الاستعمال الأول تأثير الشائبة على سلوك ذوبان المادة الصيدلانية.

يعرض الرسم التخطيطي منحنيات انصهار DSC للفيناسيتين النقيوعينات من الفيناسيتين تحتوي على كميات صغيرة من حمض شبه أمينوبنزويك، والتي تُكتب PABA على سبيل الاختصار.

حيث يمثل المنحنى الأسود الحاد منحنى الفيناسيتين النقي. وتصبح قمة الذوبان أوسع وتتحول إلى درجة حرارة أقل بكميات متزايدة من حمض شبه أمينوبنزويك، الذي يمثل الشوائب. وفي الوقت نفسه، تصبح قمة سهولة الانصهار عند حوالي مائة وثلاثة عشر درجة مئوية أكبر.

ويعتمد تحديد النقاء بواسطة تقنية DSC على معادلة هوف، والتي تنص على أن انخفاض درجة الذوبان يتناسب مع الكسر المولي للشوائب.

وتتمثل ميزة استخدام تقنية DSC لتحديد النقاء في عدم الحاجة سوى لقياس واحد فقط للحصول على نتيجة. وهذا موضح للعينة التي تحتوي على الشوائب بنسبة 0.7%، والممثلة بالمنحنى الأحمر في الرسم التخطيطي. ويتم حساب النقاء بنسبة المول، وطبعه في جزء النتائج مع درجة حرارة الانصهار، التي تذوب فيها البلورات الأخيرة.

الشريحة 9: الاستعمال 2: DSC                                            تعدد الأشكال

يوضح الاستعمال الثاني كيف يمكن دراسة تعدد الأشكال عبر تقنية DSC.

وتتميز العديد من المواد الدوائية بسلوك متعدد الأشكال. حيث يمكن أن تأخذ إحدى المواد في عدة أشكال بلورية مختلفة تبعًا لظروف إعادة التبلور والمعالجة المستخدمة لإعدادها. تُعد تقنية DSC تقنية مفيدة للغاية لتحديد وقياس الأشكال المتعددة الأشكال المختلفة لإحدى المواد.

وتتمثل إحدى الطرق الجيدة للكشف عن تعدد الأشكال في البدء بتسخين إحدى العينات المذابة فجأة إلى درجة حرارة أقل من درجة حرارة التزجج. ثم يتم تنفيذ التسخين بمعدل تسخين منخفض نوعًا ما. ويتضح الإجراء هنا باستخدام سلفابيريدين كمثال.

وسنجد التأثيرات التي تحدث محددة بالحروف من A إلى F على منحنى التسخين الموضح في الرسم التخطيطي:

حيث يتمثل التأثير الأول في تزجج، A، المادة غير البلورية.

وعند التسخين الإضافي بمعدل منخفض، يجب على المادة أن تتبلور وتنتج القمة الطاردة للحرارة، B.

وفقا لقاعدة أوستفالد، يتبلور الطور متبدل الاستقرار أولاً. وقد يخضع هذا الطور للتحول إلى شكل آخر عن طريق عملية الانتقال الصلبة-الصلبة، المشار إليها بالحرف C.

ثم يذوب هذا الشكل عند D. وإذا كان هناك ما يكفي من الوقت، فإنه يتبلور إلى شكل ثابت عند E ويذوب أخيرًا مما يؤدي إلى ارتفاع القمة الماصة للحرارة عند F.

الشريحة 10: الاستعمال 3: DSC                                          تحديد المحتوى

يوضح هذا الاستعمال مثالاً على تحديد المحتوى - في هذه الحالة، تحديد الشكل الثاني متعدد الأشكال في النموذج الأول، لعينة عقار غليبوريد.

(المتحدث: للشكل I: قل الشكل واحد وللشكل II: قل الشكل اثنين)

يعرض المخطط الرئيسي على اليسار منحنيات تسخين DSC لعينات من الشكل 1 مستخلصة بكميات مختلفة من الشكل الثاني. وقد تم دمج المناطق تحت القمم الصغيرة بسبب النموذج الثاني وتم رسم النتائج في الرسم البياني العلوي المدرج. وكانت الاستجابة خطية في نطاق واحد (1) إلى سبعة ونصف (7.5) في المائة.

ويعرض المنحنى الأحمر في الرسم البياني المدرج السفلي منحنى الذوبان لعينة من الشكل الأول تحتوي على حوالي 7% من شكل غليبوريد الثاني على ميزان مختلف.

وتم ثبت أن حد الاكتشاف للنموذج الثاني يبلغ حوالي 1.0%

حيث يتطلب الكشف عن هذه التركيزات المنخفضة من الأشكال متعددة الأشكال وفصلها أداة ذات حساسية عالية ودقة عالية وخط بداية قياس ثابت ومستقر للغاية. ويُعد جهاز DSC مع كاشف FRS5 خيارًا ممتازًا لهذا الغرض.

الشريحة 11: الاستعمال 4: DSC                                                      التوافق

في صناعة المستحضرات الدوائية، تكون الخطوة التالية بعد تطوير مادة دوائية جديدة هي صياغة منتج دوائي. ويمكن أن تؤثر التفاعلات الفيزيائية والكيميائية المحتملة بين الأدوية والسواغات على الطبيعة الكيميائية، والاستقرار، والتوافر البيولوجي للأدوية.

وتٌعد تقنية DSC طريقة مهمة في دراسات التشكيل المسبق للحصول بسرعة على معلومات حول التفاعلات بين المكونات المختلفة للتركيبة. فإذا بقي سلوك ذوبان مكون دوائي فعال في السواغ دون تغيير، وإذا كان المحتوى الحراري للذوبان يتوافق مع ما هو متوقع من تركيز المادة، فيفترض أن تكون هاتان المادتان متوافقتين.

ويتضح ذلك في حالة إربيسارتان ومونوهيدرات اللاكتوز. وتوضح أشواط تسخين DSC منحنيات الذوبان الماص للحرارة للإربيسارتان النقي (القمة)، واللاكتوز النقي (الوسط) وخليط 50/50 من الإربيسارتان واللاكتوز (القاع). ويظهر الإربيسارت النقي قمة ذوبان عند حوالي مائة وخمس وثمانين درجة مئوية (185 درجة مئوية)، ويظهر أحادي الهيدرات اللاكتوز النقي قمة عند حوالي مائة وست وأربعين درجة، وهو ما يرتبط بتبخر الماء.

ويمكن ملاحظة أن قمة انصهار الإربيسارتان في الخليط لا تُظهر أي تغير جوهري أو تحول بسبب وجود اللاكتوز. وهذا يشير إلى أن الإربيسارتان متوافق مع مونوهيدرات اللاكتوز.

الشريحة 12: الاستعمال 5: DSC                                                      عدم التوافق

يمكن أن تكون التفاعلات التي تتم بين مكونين أو أكثر من المستحضرات الدوائية مرغوب فيها أو غير مرغوب فيها. فالتفاعلات المرغوب فيها على سبيل المثال تستخدم لتحسين قابلية الذوبان لأحد المكونات النشطة. بينما فى المقابل، قد تقلل التفاعلات غير المرغوب فيها من نشاط المكون النشط في المستحضر.

ويوضح الرسم التخطيطي منحنيات تسخين DSC لحمض أسيتيل الساليسيليك نقي وستيرات الكالسيوم جنبًا إلى جنب مع خليط من كلتا المادتين في تركيز بنسبة واحد إلى واحد.

ويظهر منحنى الكالسيوم والستيرات قمة ذوبان ماصة للحرارة عند حوالي مائة وثلاثين درجة مئوية، ويظهر منحنى حامض أسيتيل السيليكسيليك قمة حادة عند حوالي مائة وأربعين درجة.

بينما لا يظهر منحنى الخليط قمة ماصة للحرارة واحدة فقط عند درجة حرارة أقل بكثير من قمتي المكونين النقيين. وهذا دليل جيد لعدم التوافق بسبب التفاعلات القوية بين المادتين.

الشريحة 13: التقنيات الحرارية البصرية

لقد طورت شركة METTLER TOLEDO تقنيات بصرية متنوعة تسمح لك بملاحظة التغيرات التي تحدث في العينة في أثناء تسخينها أو تبريدها. وتشمل هذه التقنيات الفحص المجهري بكالوريمتر المسح الضوئي التفاضلي ونظام الفحص المجهري بالتسخين المرحلى.

حيث تستخدم تقنية الفحص المجهري بكالوريمتر المسح الضوئي التفاضلي الضوء المنعكس من العينة الموجودة في بوتقة مفتوحة أثناء تشغيل فحص بكالوريمتر المسح الضوئي التفاضلي الطبيعي.

أما تقنية الفحص المجهري بالتسخين المرحلى فتسمح بالمراقبة البصرية المباشرة للعينة وإمكانية تسجيل الصور باستخدام الضوء المستقطب المنتقل.

ويعرض الجدول ملخصًا لبعض الاستعمالات التحليلية النموذجية التي يمكن قياسها باستخدام هذه التقنيات البصرية.

حيث تتعلق الاستعمالات الرئيسية

بتحديد عمليات التحول الصلبة-الصلبة،

فصل الآثار المتداخلة،

التعرف على أسباب الآثار (على سبيل المثال، تغيرات أبعاد العينة، أو حركة العينة في البوتقة)،

والتغييرات المورفولوجية.

توضح الصور الموجودة على اليمين ملحق الفحص المجهري بكالوريمتر المسح الضوئي التفاضلي وملحق الفحص المجهري بالتسخين المرحلى مع القدرة على تخزين المعلومات وتقييمها ومشاركتها بتنسيق رقمي بسرعة في شكل صور أو مقاطع فيديو.

الشريحة 14: الاستعمال: الفحص المجهري لكالوريمتر المسح الضوئي التفاضلي              تعدد الأشكال، والنمو البلوري

وتتحدد قابلية الذوبان وسلوك الذوبان للمادة البلورية من مورفولوجية البلورات. حيث يعتمد حجم وعدد البلورات المتشكلة عند التبلور من الذوبان على معدل التبريد، وفي ظل الظروف أحادية الحرارية، يكون ذلك على درجة حرارة التبلور الفعلية. ويمكن استخدام الفحص المجهري بالتسخين المرحلى للتحقق من مورفولوجية البلورات.

كما يمكن الاطلاع على نظرة عامة على سلوك ذوبان المادة عن طريق إجراء قياس DSC. فمثلاً، تشير أول عملية تسخين للكلوربروباميد الموضحة في الشريحة إلى وجود تحولين متعددين الأشكال على الأقل.

وتظهر الصور على اليمين أشكالاً بلورية مختلفة من الكلوربروباميد، والتي تم الحصول عليها بعد التبريد بمعدل عشرة كلفن في الدقيقة من الذوبان إلى ثلاث درجات حرارة تبلور متساوية مختلفة عند مائة وتسعين وثمانين درجة مئوية.

وفي درجات الحرارة المرتفعة، يكون معدل التنوي منخفضًا ومعدل نمو البلورات مرتفعًا، بحيث يتكون عدد صغير من البلورات الكبيرة. وكلما كانت درجة حرارة التبلور أقل، ارتفع معدل التنوي. ويمكن ملاحظة تأثير ذلك في العدد المتزايد من البلورات الأصغر التي تكونت عند درجات حرارة منخفضة.

الشريحة 15: جهاز قياس درجة الذوبان

يقوم جهاز قياس درجة الذوبان المبتكر من METTLER TOLEDO آليًا بقياس درجة ذوبان، أو نطاق ذوبان المواد بدقة ممتازة.

وفي الواقع، يقوم الجهاز بأكثر من ذلك: فمثلاً يسمح لك بفحص تغيرات اللون، والنقاط الواضحة ودرجات حرارة التفكك مع المراقبة بالفيديو والتسجيل بالفيديو.

ويلخص الجدول الاستعمالات التحليلية الرئيسية لجهاز قياس درجة الذوبان من METTLER TOLEDO للمواد الدوائية. حيث يوفر الجهاز معلومات حول درجة الذوبان ونطاق الذوبان وفقًا للمعايير الدوائية المختلفة، ويسمح بتحديد المواد وتحديد النقاء عن طريق خفض درجة الذوبان ومراقبة سلوك الذوبان أو التحلل غير المعتاد.

وتظهر الصورة الموجودة على الجانب الأيمن عرضًا للجهاز المزود بمواد مملوءة في ستة أنابيب شعرية لدرجة الذوبان.

الشريحة 16: الاستعمال: درجة ذوبان حمض البنزويك

يوفر جهاز قياس درجة الذوبان طريقة سريعة ودقيقة لتحديد درجة الذوبان آليًا وبدون مراقبة.

حيث يضمن القياس التلقائي للضوء المرسل والمراقبة البصرية باستخدام الضوء المنعكس الحصول على نتائج موثوقة.

ويعرض الشكل منحنيات الكثافة للضوء المرسل المقيس في أثناء ذوبان حمض البنزويك. وتمثل النقطة A بداية الذوبان، بينما تمثل النقطة B قيمة الحد المسموح به، أما النقطة C فتمثل نهاية الذوبان للعينات الست التي يمكن قياسها في وقت واحد.

الشريحة 17: TGA/DSC

لنحول انتباهنا الآن إلى التحليل الحراري الوزني، أو TGA.

ففي هذه التقنية، يتم قياس كتلة العينة باستمرار بينما يتم تسخينها في جو محدد. فكل ما علينا هو وضع بضعة ملليجرامات من العينة في بوتقة وتسخينها وتسجيل تغير الوزن باستمرار. وهذا يسمح لنا بالحصول على معلومات حول تركيب العينة.

ويُظهر المنحنى الموجود على اليسار منحنى قياس DSC نموذجيًا لأحد المستحضرات الدوائية. ونلاحظ أن التأثيرات المختلفة مرقمة بجانب المنحنى وموضحة في الجدول. وهي

واحد: يبدأ التسخين، وتتبخر المكونات المتطايرة مثل الرطوبة وبقايا المذيبات؛

اثنان: فقد ماء التبلور؛

ثلاثة: عند حوالي ثلاثمئة درجة مئوية، تخضع العينة للتحلل؛

أربعة: تتخلف الحشوات غير العضوية أو الرماد.

كذلك يمكن لجهاز METTLER TOLEDO TGA/DSC 1 قياس تدفق الحرارة في نفس الوقت وبالتالي اكتشاف الآثار التي تنطوي على تبادل حراري.

الشريحة 18: التحليل الحراري الوزني (TGA)

يعرض الجدول ملخصًا للاستعمالات التحليلية الرئيسية للتحليل الحراري الوزني (TGA) للمواد الدوائية. حيث يُستخدم التحليل الحراري الوزني (TGA) لدراسة بعض العمليات مثل التبخر أو التحلل. فهو يسمح لنا بالتحقق من الثبات الحراري، وحركية التفاعلات، والقياس الكمي للتفاعل.

يسمح لنا الجمع بين التحليل الحراري الوزني (TGA) ومقياس الطيف الكتلي أو مقياس طيف فورييه تحويل الأشعة تحت الحمراء بتحليل المركبات الغازية المتصاعدة من العينة. هذا يوفر معلومات حول طبيعة وتكوين العينة.

تُظهر الصورة على اليمين منظرًا للفرن المفتوح لأداة TGA/DSC، وعلى وجه الخصوص حامل العينة مع المواضع المخصصة للعينة والبوتقات المرجعية. وتكون البوتقات القياسية مصنوعة من الألومينا.

الشريحة 19: الاستعمال 1: TGA/DSC                                               نقص الوزن عند التجفيف

يُعد التحليل الحراري أسهل طريقة لدراسة فقد الماء من المركبات الدوائية. ويتم تنفيذ ذلك غالبًا باستخدام طريقة قياسية مثل USP، أو دستور الادوية الامريكي، اختبار نقص الوزن عند التجفيف.

ويوضح أول مثال استعمال للتحليل الحراري الوزني (TGA) منحنى نقص الكتلة لمادة hydrochloride dihydrate المنفذة طبقاً لإرشادات USP 26. حيث يعود نقص الكتلة إلى مائتي درجة مئوية إلى كمية صغيرة من الرطوبة الممتصة وفقدان ماء التبلور. ويجب ألا يقل نقص الكتلة عن أحد عشر بالمائة ولا يزيد عن ثلاثة عشر بالمائة وفقًا للمواصفات الواردة في طريقة اختبار USP. وتقع نتيجة التقييم لأحد عشر فاصل ثمانية بالمائة ضمن هذه الحدود.

ويظهر منحنى SDTA المسجل بالتزامن أن المادة اللامائية تذوب عند حوالي مائتين وتسعين درجة مئوية ثم تتحلل على الفور.

الشريحة 20: الاستعمال 2: التحليل الحراري الوزني (TGA)                                                                   مدة الصلاحية

يُعد اختبار الثبات ضروريًا لضمان استمرار جودة المنتج مقبولة طوال مدة التخزين بالكامل. ويوفر التحليل الحراري الوزني (TGA) طريقة لتحديد مدة صلاحية المنتجات الدوائية ولا يتطلب سوى كمية صغيرة من المادة. ويستند إلى الاختبار السريع وحركية التفاعل

ويوضح مثال الاستعمال النتائج التي تم الحصول عليها لمدة صلاحية تخزين حمض الأسيتيل ساليسيليك باستخدام حركية خالية من النماذج أو طريقة تطور MFK.

ويتم قياس تحلل العديد من العينات أولاً بواسطة التحليل الحراري الوزني (TGA) بمعدلات تسخين مختلفة، وتنتج منحنيات التحول الموضحة في الجزء العلوي الأيسر من الرسم التخطيطي.

ثم يتم استخدام منحنيات التحول لحساب طاقة التنشيط كدالة للتحول كما هو موضح في الجزء السفلي الأيسر من الرسم التخطيطي. وبسبب تعقيد عملية التحلل، فإن طاقة التنشيط لا تكون ثابتة ولكن تتغير من حوالي مائة وثلاثين (130 كيلوجول/مول) إلى مائة كيلو جول لكل مول. وتسمح معرفة طاقة التنشيط بمحاكاة تفاعل التحلل بالنسبة لظروف أخرى. ويتم عرض ذلك بيانيًا أو في شكل جدولي باستخدام ما يسمى بمنحنيات وجداول التحويل.

ويوضح جدول حركية تحويل iso المطبقة التنبؤات بأوقات التخزين عند درجات حرارة تخزين مختلفة لدرجات تحول محددة (ألفا). فعلى سبيل المثال، بالنسبة للتحلل بنسبة 1%، فإن عمر التخزين البالغ عشرة آلاف (10000) ساعة سوف يتطلب درجة حرارة تخزين قصوى قدرها حوالي خمسة عشر درجة مئوية (15 درجة مئوية).

ويُظهر منحنى تحويل iso المسمى بـ alpha 2% أن درجة التحويل (alpha) البالغة اثنين بالمائة يتم الوصول إليها عند تخزين المادة عند عشرين درجة مئوية لنحو عشرين ألف (20000) ساعة، أو سبعة وعشرين (27) شهرًا.

الشريحة 21: الاستعمال 3: TGA-MS                                                 التذاوب

وتُظهر الشريحة التالية كيف يمكن استخدام التحليل الحراري الوزني/القياس الطيفي للكتلة للكشف عن وجود مذيبات في المركبات الدوائية.

حيث تتم إعادة تبلور العديد من المواد الدوائية من المذيبات. ونتيجة لذلك، تبقى بقايا المذيبات في المنتج. وتُعد التقنيات المجمعة مثل التحليل الحراري الوزني/القياس الطيفي للكتلة مثالية لاكتشاف وتحديد هذه البقايا غير المرغوبة.

وفي هذا المثال، تم استخدام الميثانول والأسيتون لإعادة بلورة المادة الفعالة. ويتم تأكيد وجود هذين المادتين من خلال القمم الموجودة في منحنيات الأيونات المشتتة m/z 31 وm/z 43 MS . وتشير النتائج إلى أن خطوة فقد الوزن عند 200 درجة مئوية يكاد يكون كاملاً بسبب استبعاد الأسيتون.

لا يمكن الحصول على معلومات تحليلية محددة كهذه إلا باستخدام مقياس الطيف الكتلي مقترنًا بجهاز التحليل الحراري الوزني (TGA).

الشريحة 22: الاستعمال 4: امتصاص التحليل الحراري الوزني (TGA)                 الترطيب والتجفيف

ويوضح هذا التطبيق مزايا استخدام نظام محلل امتصاص التحليل الحراري الوزني (TGA) لدراسة سلوك المواد فيما يتعلق بالتجفيف وامتصاص الرطوبة ومحتوى الرطوبة.

ويعرض الرسم البياني امتصاص وإطلاق رطوبة إحدى المواد الدوائية كدالة للرطوبة النسبية عند 25 درجة مئوية. وقد كانت العينة عبارة عن أميلوريد هيدروكلوريد ثنائي الهيدرات، وهو دواء يُستخدم لعلاج ارتفاع ضغط الدم.

حيث تم تجفيفها لأول مرة بمائة وخمسة وعشرين (125) درجة مئوية لتحويلها إلى أنهيدريد ثم تبريدها إلى خمس وعشرين درجة. ويوضح الخط الأزرق المتقطع برنامج درجة الحرارة بينما يعبر منحنى التحليل الحراري الوزني (TGA) الأسود فقد الماء.

وبعد التجفيف، زادت الرطوبة النسبية في خطوات مقدارها 10% مما يوفر الوقت الكافي للوصول إلى التوازن في كل خطوة. ويوضح المنحنى الأحمر خطوات منحنى الرطوبة النسبية بينما يوضح المنحنى الأسود عن الزيادة الناتجة في الكتلة. وفي الرطوبة النسبية البالغة حوالي 50%، استعادت العينة مياهها الأصلية الخاصة بالتبلور. وتؤدي الزيادة الأخرى في الرطوبة النسبية إلى امتصاص الماء الحر، الذي يتم إطلاقه عند انخفاض الرطوبة النسبية. وتظهر هذه العملية بوضوح على الجانب الأيمن من الشريحة. فعند خمس وعشرين (25) درجة مئوية، يبقى ماء التبلور محتبسًا داخل العينة ولا يمكن تحريره إلا بزيادة درجة الحرارة.

الشريحة 23: التحليل الحراري الميكانيكي (TMA)

سننتقل الآن إلى التحليل الحراري الميكانيكي، أو TMA. حيث يعمل هذا الأسلوب على قياس تغيرات أبعاد العينة عند تسخينها أو تبريدها.

ويُظهر المنحنى البياني الموجود على اليسار منحنى قياس تحليل حراري ميكانيكي (TMA) نموذجيًا لطلاء إحدى الكبسولات عند التسخين. ونلاحظ أن التأثيرين الرئيسيين مرقمان بجانب المنحنى وموضحان في الجدول. وهما:

واحد: التمدد تحت التحول الزجاجي أسفل التزجج؛

اثنان: التليين مع تشوه البلاستيك؛

الشريحة 24: التحليل الحراري الميكانيكي (TMA)

يعرض الجدول ملخصًا للاستعمالات التحليلية المختلفة للتحليل الحراري الميكانيكي (TMA) للمواد الدوائية.

حيث يتمثل الاستعمال الرئيسي في قياس التغيرات في سُمك أو طول العينة بسبب التسخين أو التبريد، وعلى وجه الخصوص لتحديد معامل التمدد الحراري، أو CTE.

وتُعد هذه التقنية ممتازة لتحديد درجة حرارة التزجج، ودراسة سلوك التليين، وخاصة بالنسبة للطبقات الرقيقة أو الطلاءات. وعادة ما يتم إجراء قياسات انتفاش المواد في المذيبات بشكل متساوي الحرارة.

وتوضح الصورة الموجودة على الجانب الأيمن إعداد تحليل حراري ميكانيكي (TMA) نموذجي مع مسبار كروي الرأس متصل بالعينة ومستند على حامل مسطح.

وتصف الشريحة التالية مثالاً معينًا لأحد الاستعمالات.

الشريحة 25: الاستعمال 1: التحليل الحراري الميكانيكي (TMA)                                          قياسات الانتفاش

كثيرًا ما تكون الكبسولات والأقراص مغلفة بالبوليمرات لتوفير وسيلة لإطلاق المكونات الفعالة بطريقة مُتحكم فيها. وقد تبين أن معدل الإطلاق يرتبط بدرجة انتفاش الطلاء. ويمكن قياس هذا السلوك وتحديد خصائصه في محاليل مختلفة باستخدام ملحق انتفاش التحليل الحراري الميكانيكي (TMA).

فعلى سبيل المثال، تمت دراسة بوليمر نموذجي كرقائق معتمدة على البولي ميتاكريليت في محاليل ملحية مختلفة.

وفي الوقت صفر، تم ملء السائل في قارورة تحتوي على الرقائق وقياس عملية الانتفاش. ويوضح الرسم التخطيطي المدرج الإعداد التجريبي. حيث نلاحظ أنه بسبب امتصاص السائل، يزيد سُمك الرقائق مع مرور الوقت. وقد كانت درجة الانتفاش أقل مع زيادة القوة الأيونية. ونلاحظ أيضًا أن التمدد كان في أسرع حالاته في الماء النقي، حيث اكتمل بعد حوالي خمس وعشرين (25) دقيقة. ثم بدأت الرقائق في التحلل.

الشريحة 26 : التحليل الميكانيكي الديناميكي (DMA)

تُعد تقنية التحليل الميكانيكي الديناميكي إحدى التقنيات المستخدمة لقياس الخصائص الميكانيكية للمواد اللزجة كدالة للوقت ودرجة الحرارة والتردد عند تشوه المادة تحت ضغط متذبذب دوري.

ويبين الرسم التخطيطي الموجود على اليسار نتائج قياس التحليل الميكانيكي الديناميكي (DMA) لأحد البوليمرات شبه البلورية المبردة بشكل مفاجئ. وتوضح المنحنيات معامل التخزين، G الرئيسي (G′)، ومعامل الفقد، G الرئيسي المزدوج (G″)،وعامل الفقد tan delta كدالة لدرجة الحرارة.

ونلاحظ أن التأثيرات المختلفة الناتجة عن التغيرات في المنحنيات مرقمة بجانب المنحنى وموضحة في الجدول. وهي:

واحد: الانحلال الثانوي، ويظهر في شكل قمة في منحنى tan delta؛

اثنان: التزجج، ويظهر في شكل قمة في منحنى tan delta وانخفاض في منحنى معامل التخزين؛

ثلاثة: البلورة على البارد للبوليمر. حيث تزداد الصلابة وبالتالي معامل التخزين، G الرئيسي (G′).

أربعة: إعادة البلورة مصحوبة بقمة في منحنى tan delta؛

خمسة: ذوبان الكسر البلوري مع انخفاض في معامل التخزين.

الشريحة 27 : التحليل الميكانيكي الديناميكي (DMA)

يسرد الجدول الاستعمالات التحليلية الرئيسية للتحليل الديناميكي الميكانيكي (DMA) للبوليمرات والبوليمرات الحيوية.

بشكل عام، يوفر التحليل الميكانيكي الديناميكي (DMA) معلومات حول تزجج المكونات غير البلورية، وحول السلوك المطاطي اللزج، ومعامل المرونة.

كما أنه يوفر معلومات عن درجة حرارة التليين، وتأثير الرطوبة على المعامل، والسلوك الميكانيكي الديناميكي لطلاءات البوليمر ومواد الطلاء.

وتوضح الصورة الموجودة على اليمين عينة مثبتة في أداة التحليل الميكانيكي الديناميكي (DMA) وجاهزة للقياس في وضع الانحناء.

الشريحة 28: الاستعمال: التحليل الميكانيكي الديناميكي (DMA)

يعرض التطبيق النتائج التي تم الحصول عليها من قياس خيط مصنوع من مادة البولي أميد مغمور في الماء باستخدام التحليل الميكانيكي الديناميكي (DMA) في وضع الشد.

وتُستخدم خيوط البولي أميد في الجراحة المجهرية لخياطة الجروح بسبب قوة الشد العالية، حتى مع الخيوط ذات الأقطار الصغيرة جدًا. حيث تستطيع البولي أميدات امتصاص حتى 10% من الماء. ونتيجة لامتصاص الماء، تنخفض درجة حرارة التزجج من حوالي سبعين (70 درجة مئوية) إلى عشر درجات مئوية تحت الصفر (‑10 درجة مئوية).

ولدراسة هذه التأثيرات، أجريت القياسات على خيط مصنوع من مادة البولي أميد مغمور في حمام غمر متصل بجهاز التحليل الميكانيكي الديناميكي (DMA).

حيث تم قياس معامل المرونة لأول مرة في وضع الشد في الهواء. ثم غُمرت عينة في الماء عند 40 درجة مئوية في الوقت الموضح عبر الخط الأزرق الرأسي. وبدأ البولي أميد في التليين بمجرد غمره في الماء. كما انخفض معامل المرونة من 4.5 جيجا باسكال (GPa) إلى حد أدنى مقداره 1.3 جيجا باسكال (GPa) عند 40 درجة مئوية. ثم تم تكرار التجربة باستخدام مؤشر ترابط جديد عند 20 درجة مئوية. وتظهر منحنيات المعامل أن عملية التليين تكون أسرع في درجة حرارة العالية.

الشريحة 29: ‏الفصل 21 من مدونة اللوائح الاتحادية، الجزء 11

يشير (21-CFR-Part-11) "واحد وعشرون سي إف آر بارت إيليفن" إلى اللوائح الصادرة عن

إدارة الغذاء والدواء (FDA) الأمريكية فيما يتعلق باستخدام السجلات الإلكترونية والتوقيعات الإلكترونية.

حيث يحدد "الجزء الحادي عشر"، كما يُطلق عليه عادة، المعايير التي تُعد بموجبها السجلات والتوقيعات الإلكترونية جديرة بالثقة ويمكن الاعتماد عليها ومعادلة للسجلات الورقية.

ويساعد استخدام 21 CFR Part 11 في برنامج STARe على تقليل التكاليف بمجرد الانتقال من الورق إلى المستندات الإلكترونية.

حيث يؤدي الوصول المباشر عبر الإنترنت إلى المستندات الإلكترونية إلى تقليل الوقت والتكاليف اللازمة لاستعادة المستندات أثناء وضع التدقيق أو لحل المشكلات الداخلية.

كما توفر الوثائق الإلكترونية، مع سجل التدقيق والمراجعة والتوقيعات الإلكترونية، للمراجعين صورة واضحة ودقيقة للنتائج، مما يؤدي إلى تبسيط إجراءات التدقيق. 

ويضمن خيار برنامج METTLER TOLEDO STARe 21 CFR Part 11 توافق الضوابط الفنية.

الشريحة 30: ملخص

يعرض الجدول ملخصًا لأهم الأحداث الحرارية التي تميز المواد الدوائية وكذلك التقنيات الموصى بها لدراسة التأثيرات. حيث يعني المربع ذو اللون الأحمر أن التقنية موصى بها كخيار أول؛ بينما يشير المربع المميز باللون الأزرق إلى أنه يمكن استخدام التقنية أيضًا.

تتمثل أهم الآثار التي يمكن تحليلها بواسطة كالوريمتر المسح الضوئي التفاضلي DSC في درجة الذوبان ونطاق الذوبان وسلوك الذوبان.

كما يستخدم DSC لتحديد حرارة الانصهار، والنقاء، وتعدد الأشكال، والتزجج، وثبات الأكسدة.

وتتمثل الاستعمالات الرئيسية للتحليل الحراري الوزني (TGA) في التبخر تحت درجة الغليان أو فوقها، وسلوك الانتزاز، الثبات الحراري، وحركية التحلل، وتحليل التركيب.

بينما يُستخدم TOA أو التحليل الحراري البصري لدراسة درجة الذوبان ونطاق الذوبان وتعدد الأشكال باستخدام المراقبة المرئية وتسجيل الفيديو.

ويشير MP إلى الكشف التلقائي عن درجة الذوبان أو نطاق الذوبان.

وعادة ما يستخدم التحليل الحراري الميكانيكي (TMA) لدراسة تمدد أو انكماش المواد والتزجج.

حيث تُعد تقنية التحليل الميكانيكي الديناميكي (DMA) هي الطريقة الأكثر حساسية لتحديد خصائص تزجج للمواد.

الشريحة 31: ملخص

تقدم هذه الشريحة نظرة عامة على نطاقات درجات حرارة أجهزة DSC وTGA وTMA وDMA وأجهزة التحليل الحراري الضوئي من METTLER TOLEDO.

يتم إجراء تجارب DSC بوجه عام في درجات حرارة تتراوح بين مائة وخمسين درجة مئوية تحت الصفر وسبعمائة درجة مئوية. كما قد تختلف نطاقات درجات الحرارة في حالة استخدام معدات أو ملحقات خاصة.

عادة ما تبدأ قياسات التحليل الحراري الوزني (TGA) في درجة حرارة الغرفة. بينما تكون أقصى درجة حرارة ممكنة هي ستمائة درجة. وبالنسبة للاستعمالات الدوائية، فإن درجة الحرارة المنخفضة التي تصل إلى أربعمائة درجة (400 درجة مئوية) تُعد الأكثر أهمية.

حيث يمكن إجراء تجارب التحليل الحراري الميكانيكي (TMA) بين مائة وخمسين درجة تحت الصفر وألف ومائة درجة مئوية.

بينما يتم قياس عينات التحليل الميكانيكي الديناميكي (DMA) في نطاق يمتد من مائة وخمسين درجة تحت الصفر إلى ستمائة درجة مئوية.

ويشمل التحليل الحراري البصريالفحص المجهري بالتسخين المرحلى والفحص المجهري بكالوريمتر المسح الحراري التفاضلي: حيث يمكن إجراء القياسات في نطاق يمتد من ستين درجة تحت الصفر إلى ثلاثمائة وخمس وسبعين درجة مئوية.

الشريحة 32: لمزيد من المعلومات حول المستحضرات الدوائية

أخيرًا، أود أن ألفت انتباهكم إلى المعلومات المتعلقة باستعمالات المستحضرات الدوائية، والتي يمكنكم تنزيلها من الإنترنت.

حيث تنشر METTLER TOLEDO مقالات عن التحليل الحراري والاستعمالات في مجالات مختلفة مرتين في السنة في مجلة UserCom، وهي مجلة عملاء METTLER TOLEDO نصف السنوية الفنية الشهيرة. ويمكن تنزيل الإصدارات السابقة كملفات بتنسيق PDF من www.mt.com/usercoms كما هو موضح في الجزء السفلي من الشريحة.

وتحتوي كتيباتنا التي تحمل العنوانين "المستحضرات الدوائية" و"التحليل الحراري في الممارسة العملية" على العديد من الأمثلة الأخرى، وننصح بقراءتها.

الشريحة 33: لمزيد من المعلومات حول التحليل الحراري

بالإضافة إلى ذلك، يمكنكم تنزيل التفاصيل المتعلقة بالندوات عبر الويب أو كتيبات الاستعمال أو المعلومات ذات الطبيعة الأكثر عمومية من عنوان الإنترنت الوارد في هذه الشريحة، لذا فلتحرصوا دائمًا على البقاء على اطلاع كامل على أحدث مستجدات موضوع التحليل الحراري.

الشريحة 34: شكرًا لكم

بهذا أختتم عرضي المتعلق بالتحليل الحراري للمستحضرات الدوائية. شكرًا جزيلاً لكم على اهتمامكم وانتباهكم.