液-液相分类和结晶过程
包含液-液相分离的结晶工艺开发及监控
液-液相分离（LLPS），或者称为油析或者分层，在API开发过程中经常遇到。表观来看，这种现象包括原先单独液相的体系中分散相（溶质液滴）以及连续相（含溶质少）的形成。液-液相分离可能对晶体纯度和放大产生重大影响。
此报告描述了为避免液-液相分离（LLPS）或者油析采取适当的策略，以开发稳定且可放大的结晶工艺。
报告中展示了在开发一种API工艺时遇到液-液相分离（LLPS）时采取的实验和建模方法。这次网络研讨会聚焦于一个三元体系（溶剂/溶质/反溶剂）中发生液-液相分离（LLPS）的案例。溶剂和反溶剂基于压力/温度相图是可以混溶的，但是溶质的存在导致了亚稳相分离，从而抑制或延迟了晶体的产生。研究者从热力学和动力学方面推测了出现以下现象的原因：
- 在发生液-液相分离（LLPS）时，高、低浓度相有相同的过饱和度（相同的化学势能/吉布斯自由能）。
- 各分散相的过饱和度理论水平应该和初始单相状态过饱和度相近或偏低。
- 油滴可能会更优先结晶
结论
- PVM的相对反射因子（RBI）趋势和FBRM数据相似
- 包含RBI数据的PVM对于可能出现液-液相分离的分子是较佳监测工具
- 确定相图
- 设计、开发和监控结晶工艺
- 对于一个典型的可能发生液-液相分离的化合物而言，可以采用相同的手段进行结晶
- 分散相的过饱和度和单相状态接近
- 结晶应该在油相优先发生
液-液相分离（LLPS）体系分析：颗粒工程学潜力
- 我们可以利用系统的自然行为来开发球形结晶工艺，以提高工艺效率（过滤效率）和物料性质（流动性、溶积密度和堆密度）
- 球形晶体：趋向于通用散装
- 在球形聚集过程中，无需使用表面活性剂（典型的乳液工艺），或者不互溶的溶剂/反溶剂/粘合剂
- 能够使用湿法研磨来控制液滴粒径分布
- 通过超声波触发成核
- 可以开发连续工艺
- 对于球形结晶控制来说（只获得结晶的液滴），获得二次结晶区域和液-液相分离（LLPS）
Dr. Moussa Boukerche
演讲嘉宾
作为Eli Lilly的高级顾问工程师，Moussa Boukerche目前负责API生产的结晶工艺设计和开发。在加入Eli Lilly之前，Moussa在不同公司从事过工业结晶工作，包括SANOFI（法国）和Aughinish（爱尔兰）。
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