反应机理与路径

反应机理或反应路径描述化学反应中在分子水平上发生的连续步骤。 在每一步中，会形成或断开分子键。 假设反应机理，然后予以支持或反驳，但定义反应机理/反应路径的首要条件是，所有分立步骤对整个反应方程式都有意义，最慢步骤的速率规律符合实证测量的总速率。

构成大多数反应机理的单个步骤称为单分子或双分子反应。 当一个分子离散形成两种物质或经历重排时，就会发生单分子机理。 单分子反应的速率方程为一阶，因为它只取决于一种反应物的浓度，方程写为d[A]/dt= - k[A]，其中k是速率常数。 两个分子结合时会发生双分子反应，速率方程为d[A]/dt = - k[A][B]（二阶），或者其中一种分子为二阶，d[A]/dt = - k[A]²

往往有很多机理用来解释一个反应。 例如，在亲核取代反应中，亲核试剂把一个电子对带到底物分子上，离去基带着一个电子对离开。 在S_n2机理中，双分子取代是一个没有中间产物的单步反应过程。 亲核体进行破坏，同时离去基离开。 在单分子取代S_n1机理中，底物缓慢电离，形成过渡态的碳离子，该离子很快被亲核体破坏。 在该反应中，确定速率的步骤是过渡态碳离子的形成。

另一个常见的反应机理是亲电取代。 与S_n2反应一样，在SE2机理中，旧键断裂的同时新键形成。 在S_n2机理中，由于电子云的排斥，进入基团进行破坏时与离去基成180度，所以配体在分子上的位置会有所不同。 在SE2机理中，进入基团可以从同一侧接近，从而保留构型。 

化学反应可能会很复杂，而竞争性反应又很常见，导致结果更加复杂。 由于如此复杂多样，化学家必须理解分子为什么会发生反应的基本原理，从而有逻辑、可预测地理解反应可能如何进行。 正确理解基本反应步骤中发生的机理，才能开始了解如何影响整体结果。

例如，有些基本步骤可能会产生重要的瞬态产物或中间体，它们是向最终产物或副产物的过渡状态。. 了解反应的顺序基本步骤中的机理，有助于深入了解改变反应条件会对整体反应结果、纯度和反应速率有何影响。

假设反应机理，然后予以支持或反驳。 必要的实验数据通常来自于对主要反应组分的动力学测量，这样可以计算出由各个步骤组成并与假设反应机理一致的速率规律。

进行这些动力学测量的分析方法大致可分为在线和离线两种。 由于收集的大量数据会随时间而变化，因而在线技术被广泛使用。 运用在线方法，仅需几次实验便可提供确定支持反应机理理论的反应驱动力所需信息，无需通过大量的反应了解速率相关性。 此外，在反应机理中往往具有重要作用的瞬时反应组分会通过原位法保存下来。 其他在线方法包括UV/Vis、核磁共振（NMR）以及质谱分析法（MS）。 所采用的技术取决于所研究的反应类型和所需的具体信息。

对于某些反应，如需要对低浓度组分进行跟踪的反应，或者对反应的复杂反应混合物，需要对化合物进行物理分离、在一定的时间间隔内取出反应混合物样品，获得动力学信息的好方法是结合离线分析。 这些下列化学反应来说，这个过程冗长又麻烦：

• 浆状物
• 高压操作
• 低温和/或存在瞬态中间体的反应
• 高放热反应

EasySampler可以在无人值守的情况下自动采集反应的样本，避免了上述很多难题。 EasySampler与化学反应器配合使用，可以在可控参数下运行反应，准确获得这些复杂反应混合物的动力学信息。

FTIR光谱设备 常与离线分析技术一起使用，以全面了解反应动力学和机理。 此外，运用具有HPLC离线测量功能的EasySampler，可以为校准在线光谱方法提供必要的数据，让后者报告浓度与时间的对比数据，而不是吸光度与时间的对比数据。

ReactIR是一项 原位、 实时技术，在实际反应条件下提供化学反应每秒的中红外振动光谱。 通过跟踪每个反应组分随时间和变量的变化，获得促成所假设反应机理的各个基本步骤的详情。 此外，由于测量反应时无需移走样品，对反应机理至关重要的解瞬时中间体得以保存和识别。

• 在实际反应条件下研究化学反应
• 识别、跟踪和测量主要反应组分，包括所形成的副产物
• 观察对反应机理至关重要的中间化合物
• 确定基本步骤的反应动力学，为所假设的机理提供支持
• 检验各变量对反应结果和所预测反应机理的影响

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对化学反应进行人工取样并做HPLC离线分析，从而确定反应过程或杂质分布，这是标准的研究方法。 人工取样操作不一定精准，而且在高温或低温、高压、存在有毒反应物、高放热效应或含有浆状物的反应中，可能非常棘手甚至是危险的。 随后，必须淬灭人工采集的样本，时间滞后可能会导致样本发生改变并得到不准确的分析信息。EasySampler可以自动并稳定地从反应体系中采集具有代表性的样本，即使在极端的反应条件下也是如此，从而解决了取样过程中的种种挑战。

EasySampler为下列测量提供自动化、定时离线分析样本：

• 产品质量和产量
• 杂质分析
• 副产物生成
• 反应趋势与进度
• 反应动力学和机理
• 反应组分：支持在线光谱分析（ReactIR、ReactRaman）的校准

ReactIR和ReactRaman是 原位、 实时技术，在实际反应条件下提供化学反应每秒的光谱。 通过跟踪每个反应组分随时间和变量的变化，获得促成所假设反应机理的各个基本步骤的详情。 此外，由于测量反应时无需移走样本，对反应机理至关重要的解瞬时中间体得以保存和识别。

• 在实际反应条件下研究化学反应
• 识别、跟踪和测量主要反应组分，包括所形成的副产物
• 观察对反应机理至关重要的中间化合物
• 确定基本步骤的反应动力学，为所假设的机理提供支持
• 检验各变量对反应结果和所预测反应机理的影响

以下精选了一些行业相关的出版物，其中运用了在线技术来了解机理：

• Hammarback, L.A., Robinson, A., Lynam, J., Fairlamb, I., “Mechanistic Insight into Catalytic Redox-Neutral C−H Bond Activation Involving Manganese(I) Carbonyls: Catalyst Activation, Turnover, and Deactivation Pathways Reveal an Intricate Network of Steps”, J. Am. Chem. Soc., 2019, 141 (6), pp 2316–2328.
• McMillan,A., Steven, A., Ashworth, I., Mullen, A., Chan, L., Espinosa, M., Pilling, M., Raw S., Jones, M., “Stereoretentive Etherification of an α-aryl-β-amino-alcohol using a Selective Aziridinium Ring-Opening for the Synthesis of AZD7594”, J. Org. Chem, Excellence in Industrial Organic Synthesis 2019, 6/19/2018
• Nicholls, R., McManus, J., Rayner, C., Morales-Serna, J., White, A., Nguyen B., “Guanidine-Catalyzed Reductive Amination of Carbon Dioxide with Silanes: Switching between Pathways and Suppressing Catalyst Deactivation“, ACS Catal. 2018, 8, 3678−3687
• Kutsumura, N., Koyama, Y., Suzuki, Y., Tominaga, K., Yamamoto, N., Saitoh, T., Nagumo, Y., Nagase, H., “Favorskii-Type Rearrangement of the 4,5-Epoxymorphinan Skeleton”, Org. Lett. 2018, 20, 1559−1562.
• Hua, A., Mai, D., Martinez, R., Baxter, R., “Radical C−H Fluorination Using Unprotected Amino Acids as Radical Precursors”, Org. Lett., 2017, 19 (11), pp 2949–2952
• Wen, G., Zhang, W-X., Wu, S., “A Novel Synthesis of 4-Acetoxyl 5(4H)-Oxazolones by Direct α-Oxidation of N-Benzoyl Amino-Acid Using Hypervalent Iodine”, Molecules, 2017, 22, 1102.
• Griffiths, J., Hofman, E., Keister, J., Diver, S., “Kinetics and Mechanism of Isocyanide-Promoted Carbene Insertion into the Aryl Substituent of an N‑Heterocyclic Carbene Ligand in Ruthenium-Based Metathesis Catalysts”, Organometallics 2017, 36, 3043−3052.
• Duan, S., Place, D., Perfect, H.H., Ide, N.D., Maloney, M., Sutherland, K., Price Wiglesworth, K.E.; Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O’Sullivan, M., Lynch, D. , "Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Part I: Control of Regioselectivity in a Grignard-Mediated SNAr Coupling", Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1191−1202.

Duan, S., Place, D., Perfect, H.H., Ide, N.D., Maloney, M., Sutherland, K., Price Wiglesworth, K.E.; Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O’Sullivan, M., Lynch, D. , Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Part I: Control of Regioselectivity in a Grignard-Mediated SNAr Coupling", Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1191−1202.

Palbococlib被FDA加速批准用于治疗绝经后妇女的晚期乳腺癌。 在该项研究中，作者介绍了其进一步开发和优化Palbociclib商业生产过程的过程开发计划，以提高使能过程的可放大性、效率和质量。 由于需要降低高级中间体的使用系数，因此有必要进行机理研究，了解为什么需要第二种等效的中间体。

ReactIR监测了反应过程，并提供了对反应机理的一些见解。 数据证实，加入LiHMDS后，高级中间体瞬间去质子化。. 随后加入嘧啶，形成少量的所需产物和大量的中间体，中间体慢慢地转化成所需产物。

利用EasySampler，研究人员采集了多个反应样本，并在采样时自动淬灭。 这些高质量样本被用于结构解析，以了解反应机理。 

Tsang, A., Kapat, A., Schoenebeck,F., “Factors That Control C−C Cleavage versus C−H Bond Hydroxylation in Copper-Catalyzed Oxidations of Ketones with O2”, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 518−526.

在这个项目中，作者探究了铜催化氧化酮与O2可以裂解α-C-C键和/或引起三级α-C-H键选择性羟基化而不发生C-C裂解的机理。 项目研究了各种因素对铜催化反应中酮类化合物α-C-H键羟基化与C-C键裂解相关选择性的重要性，并探讨了不同的机理路径。

原位FTIR测量显示，存在与形成α-羟基酮和从酮底物中裂解的C-C产物一致的红外键。 ReactIR数据显示两种产物同时形成，说明裂解后的C-C产物的形成并不是源于α-羟基酮的继续氧化，这两种产物来源于一种的过氧化氢中间体。