Mécanisme réactionnel

Le déroulement ou mécanisme réactionnel correspond aux étapes successives au niveau moléculaire qui ont lieu lors d'une réaction chimique. À chaque étape, des liaisons moléculaires se créent ou se brisent. Les mécanismes réactionnels sont définis à partir d'hypothèses, qui sont ensuite infirmées ou confirmées. La condition première pour définir un déroulement/ mécanisme réactionnel suppose néanmoins que chacune des étapes ait un sens par rapport à l'équation bilan et que la loi de vitesse pour l'étape la plus lente corresponde à la vitesse globale mesurée de manière empirique.

Les étapes individuelles, dont sont composés la plupart des mécanismes réactionnels, sont qualifiées d'unimoléculaires ou de bimoléculaires. Un mécanisme unimoléculaire se produit lorsqu'une molécule se dissocie pour former deux espèces ou subit une réorganisation interne. L'équation de vitesse d'une réaction unimoléculaire est dite de premier ordre, car elle dépend uniquement de la concentration d'un réactif et est formulée d[A]/dt= - k[A], où k est la constante cinétique. Une réaction bimoléculaire survient lorsque deux molécules se combinent et l'équation de vitesse est d[A]/dt = - k[A][B] (second ordre) ou de second ordre dans une des espèces moléculaires, d[A]/dt = - k[A]²

Un certain nombre de mécanismes sont fréquemment utilisés pour expliquer une réaction. Dans le cadre de réactions de substitution nucléophile par exemple, le nucléophile apporte un doublet d'électrons au substrat et provoque le départ du groupe partant avec un doublet d'électrons. Dans le mécanisme S_n2, la substitution bimoléculaire est un procédé à une seule étape sans forme intermédiaire. Le nucléophile attaque et le groupe partant s'en va simultanément. Dans le mécanisme de substitution monomoléculaire S_n1, le substrat subit une lente ionisation, formant un ion carbonium dans un état de transition qui est rapidement attaqué par le nucléophile. Dans cette réaction, l'étape déterminante pour la cinétique est la formation de l'ion carbonium.

Un autre exemple de mécanisme réactionnel courant est la substitution électrophile. Comme dans la réaction S_n2, la nouvelle liaison se forme en même temps que se brise l'ancienne liaison. Dans le mécanisme S_n2, le groupe entrant attaque une position à 180 degrés du groupe partant en raison des nuages d'électrons qui se repoussent, de sorte que l'emplacement des ligands sur la molécule est différent. Dans le mécanisme SE2, le groupe entrant peut arriver du même côté, permettant de conserver la configuration initiale. 

Les réactions chimiques peuvent être complexes et il n'est pas rare que des réactions entrent en concurrence, ce qui complique un peu plus l'interprétation. Face à cette complexité et à cette diversité, le chimiste doit comprendre les principes fondamentaux des réactions moléculaires pour pouvoir établir une logique et prévoir le déroulement d'une réaction. Une bonne compréhension des mécanismes réactionnels élémentaires permet de déterminer leurs répercussions sur le résultat global.

Par exemple, certaines étapes élémentaires peuvent donner lieu à des intermédiaires réactionnels ou à des espèces transitoires qui constituent un état de transition avant d'obtenir le produit fini ou des produits secondaires. La compréhension des mécanismes à ce stade permet de savoir quel impact une modification des conditions réactionnelles peut avoir sur le résultat global de la réaction, sa pureté et sa cinétique.

Les mécanismes réactionnels sont définis à partir d'hypothèses, qui sont soit infirmées soit confirmées. Les données expérimentales requises proviennent, en général, des mesures de la cinétique des principales espèces réactionnelles, ce qui permet de calculer des équations de vitesse pour chacune des étapes selon le mécanisme réactionnel proposé.

De manière générale, ces mesures cinétiques sont effectuées soit en ligne soit hors ligne. Les techniques dites en ligne sont très répandues en raison du volume important de données qu'elles permettent de recueillir en fonction du temps. Ainsi, plutôt que de déclencher un grand nombre de réactions pour comprendre les relations de vitesse, quelques expériences suffisent pour déterminer les forces motrices qui sous-tendent un mécanisme réactionnel. De plus, les méthodes in situ permettent de préserver les espèces transitoires, qui jouent généralement un rôle essentiel dans le mécanisme réactionnel. Parmi les méthodes en ligne figurent l'UV/Vis, la résonance magnétique nucléaire (RMN) et la spectrométrie de masse (SM). Le choix de la technologie dépend du type de réaction étudié et des informations requises.

Dans le cadre de certaines réactions, pour lesquelles il n'est pas nécessaire de surveiller des espèces à faible concentration ou dont les mélanges réactionnels complexes requièrent une séparation physique des composés par exemple, la meilleure approche pour obtenir des informations relatives à la cinétique consiste à prélever des échantillons du mélange réactionnel à des intervalles définis en vue de les analyser hors ligne. Ce procédé fastidieux peut poser des difficultés pour les produits chimiques qui :

• sont en suspension ;
• sont étudiés à des pressions élevées ;
• sont étudiés à basse température et/ou entraînent des réactions impliquant des états intermédiaires transitoires ;
• provoquent des réactions très exothermiques.

EasySampler permet un échantillonnage automatisé sans intervention des réactions et supprime bon nombre des difficultés mentionnées plus haut. L'utilisation d'EasySampler, associé à des réacteurs chimiques pour exécuter des réactions avec des paramètres contrôlés, permet d'obtenir des informations précises sur la cinétique à partir de ces mélanges réactionnels complexes.

L'équipement de spectroscopie FTIR est souvent utilisé conjointement à des techniques d'analyse hors ligne pour comprendre les mécanismes réactionnels et la cinétique des réactions en profondeur. De même, l'utilisation d'EasySampler avec des mesures hors ligne par HPLC fournit les données nécessaires pour l'étalonnage des méthodes spectroscopiques en ligne afin de compiler des résultats, comme la concentration en fonction du temps, plutôt que l'absorbance en fonction du temps.

ReactIR est une technique in situ en temps réel qui fournit les spectres vibratoires IR moyen seconde par seconde d'une réaction chimique en conditions réelles. Le suivi de l'évolution des espèces réactionnelles en fonction du temps et d'autres variables permet d'obtenir des informations détaillées sur chaque étape élémentaire qui contribue à un mécanisme réactionnel hypothétique. De plus, comme les réactions sont mesurées sans avoir à prélever d'échantillons, les états intermédiaires transitoires, qui offrent des indices clés sur les mécanismes réactionnels, sont préservés et identifiés.

• Étudiez des réactions chimiques en conditions réelles
• Identifiez, suivez et analysez les principales espèces réactionnelles, y compris la formation de produits dérivés
• Observez les composés intermédiaires offrant des indices clés sur le mécanisme réactionnel
• Déterminez la cinétique de réaction des étapes élémentaires pour étayer vos hypothèses
• Testez l'effet des variables sur le résultat de la réaction et le mécanisme réactionnel attendu

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L'échantillonnage de réactions chimiques à des fins d'analyse hors ligne par HPLC est une pratique courante pour déterminer l'évolution des réactions ou les profils des impuretés. L'échantillonnage manuel n'est pas toujours précis et peut être délicat à réaliser, voire dangereux en cas de réaction à haute ou basse température, à des pressions élevées ou de réaction impliquant des réactifs toxiques, une exothermie élevée ou des suspensions. Les mélanges réactionnels échantillonnés à la main doivent être stabilisés et les délais de trempe peuvent entraîner des écarts de résultats et des imprécisions dans les données d'analyse obtenues. EasySampler a été conçu pour pallier ces difficultés en assurant un échantillonnage représentatif en ligne à la fois automatisé et robuste, et ce, même dans des conditions extrêmes.

EasySampler permet de prélever automatiquement des échantillons à intervalles précis en vue d'une analyse hors ligne pour mesurer :

• le rendement et la qualité des produits ;
• le profilage des impuretés ;
• la formation de sous-produits ;
• les tendances et l'évolution de la réaction ;
• la cinétique de réaction et le mécanisme réactionnel.
• Espèces réactionnelles : à l'appui de l'étalonnage des analyses spectroscopiques en ligne (ReactIR, ReactRaman)

ReactIR et ReactRaman sont des techniques in situ en temps réel qui fournissent les spectres seconde par seconde d'une réaction chimique en conditions réelles. Le suivi de l'évolution des espèces réactionnelles en fonction du temps et d'autres variables permet d'obtenir des informations détaillées sur chaque étape élémentaire qui contribue à un mécanisme réactionnel hypothétique. De plus, comme les réactions sont mesurées sans avoir à prélever d'échantillons, les états intermédiaires transitoires, qui offrent des indices clés sur les mécanismes réactionnels, sont préservés et identifiés.

• Étudiez des réactions chimiques en conditions réelles
• Identifiez, suivez et analysez les principales espèces réactionnelles, y compris la formation de produits dérivés
• Observez les composés intermédiaires offrant des indices clés sur le mécanisme réactionnel
• Déterminez la cinétique de réaction des étapes élémentaires pour étayer vos hypothèses
• Testez l'effet des variables sur le résultat de la réaction et le mécanisme réactionnel attendu

Une sélection de publications concernant l'utilisation de techniques en ligne pour la compréhension des mécanismes est présentée ci-dessous :

• Hammarback, L.A., Robinson, A., Lynam, J., Fairlamb, I., “Mechanistic Insight into Catalytic Redox-Neutral C−H Bond Activation Involving Manganese(I) Carbonyls: Catalyst Activation, Turnover, and Deactivation Pathways Reveal an Intricate Network of Steps”, J. Am. Chem. Soc., 2019, 141 (6), pp 2316–2328.
• McMillan, A., Steven, A., Ashworth, I., Mullen, A., Chan, L., Espinosa, M., Pilling, M., Raw S., Jones, M., “Stereoretentive Etherification of an α-aryl-β-amino-alcohol using a Selective Aziridinium Ring-Opening for the Synthesis of AZD7594”, J. Org. Chem, Excellence in Industrial Organic Synthesis 2019, 19/06/2018
• Nicholls, R., McManus, J., Rayner, C., Morales-Serna, J., White, A., Nguyen B., “Guanidine-Catalyzed Reductive Amination of Carbon Dioxide with Silanes: Switching between Pathways and Suppressing Catalyst Deactivation”, ACS Catal. 2018, 8, 3678−3687
• Kutsumura, N., Koyama, Y., Suzuki, Y., Tominaga, K., Yamamoto, N., Saitoh, T., Nagumo, Y., Nagase, H., “Favorskii-Type Rearrangement of the 4,5-Epoxymorphinan Skeleton”, Org. Lett. 2018, 20, 1559-1562.
• Hua, A., Mai, D., Martinez, R., Baxter, R., “Radical C−H Fluorination Using Unprotected Amino Acids as Radical Precursors”, Org. Lett., 2017, 19 (11), pp 2949–2952
• Wen, G., Zhang, W-X., Wu, S., “A Novel Synthesis of 4-Acetoxyl 5(4H)-Oxazolones by Direct α-Oxidation of N-Benzoyl Amino-Acid Using Hypervalent Iodine”, Molecules, 2017, 22, 1102.
• Griffiths, J., Hofman, E., Keister, J., Diver, S., “Kinetics and Mechanism of Isocyanide-Promoted Carbene Insertion into the Aryl Substituent of an N‑Heterocyclic Carbene Ligand in Ruthenium-Based Metathesis Catalysts”, Organometallics 2017, 36, 3043−3052.
• Duan, S., Place, D., Perfect, H.H., Ide, N.D., Maloney, M., Sutherland, K., Price Wiglesworth, K.E.; Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O'Sullivan, M., Lynch, D. , "Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Part I: Control of Regioselectivity in a Grignard-Mediated SNAr Coupling", Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1191−1202.

Duan, S., Place, D., Perfect, H.H., Ide, N.D., Maloney, M., Sutherland, K., Price Wiglesworth, K.E.; Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O'Sullivan, M., Lynch, D. , Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Part I: Control of Regioselectivity in a Grignard-Mediated SNAr Coupling", Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1191−1202.

Le Palbociclib a reçu l'autorisation rapide de la FDA pour le traitement du cancer du sein avancé chez les femmes ménopausées. Dans cette étude, les auteurs décrivent leur programme de développement de procédé visant à perfectionner et à optimiser l'évolutivité, l'efficacité et la qualité du procédé en vue de la fabrication du Palbociclib à des fins commerciales. Ils ont dû procéder à des études mécaniques pour comprendre l'utilité du second équivalent de l'intermédiaire en vue de réduire le facteur d'usage d'un intermédiaire avancé.

ReactIR a surveillé l'évolution de la réaction et a permis de mieux comprendre le mécanisme réactionnel. Les données ont confirmé la déprotonation instantanée de l'intermédiaire avancé lors de l'ajout de LiHMDS. L'ajout ultérieur de pyrimidine a provoqué la formation d'une petite quantité de produit souhaité, ainsi qu'une plus grande quantité d'un intermédiaire, qui s'est converti lentement en produit souhaité.

EasySampler a permis aux chercheurs de recueillir plusieurs échantillons réactionnels et de les stabiliser automatiquement lors de l'échantillonnage. Ces échantillons d'excellente qualité ont contribué à l'élucidation de la structure afin de comprendre le mécanisme réactionnel. 

Tsang, A., Kapat, A., Schoenebeck, F., “Factors That Control C−C Cleavage versus C−H Bond Hydroxylation in Copper-Catalyzed Oxidations of Ketones with O2”, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 518−526.

Dans ce projet, les auteurs explorent les mécanismes qui permettent à l'oxydation de cétones avec de l'O2, catalysée au cuivre, de cliver la liaison α-C−C et/ou de provoquer l'hydroxylation sélective de liaisons α-C−H tertiaires sans clivage C−C. Le projet s'est penché sur l'importance de différents facteurs sur la sélectivité associée à l'hydroxylation de la liaison α-C−H par rapport au clivage de la liaison C−C des cétones dans une réaction catalysée au cuivre et a exploré différents déroulements réactionnels.

Des mesures FTIR in situont révélé la présence de liaisons IR cohérente avec la formation d'une α-hydroxy cétone et d'un produit du clivage C-C à partir du corps cétonique. Les données ReactIR montrent que les deux produits se forment simultanément, laissant entendre que la formation du produit du clivage C-C ne provient pas de l'oxydation continue de l'α-hydroxy cétone, mais plutôt que les deux produits sont issus d'un seul hydroperoxyde intermédiaire.